Макрофаги – это клетки, которые играют ключевую роль в воспалении. Новые исследования – под руководством Тринити-колледжа в Дублине в Ирландии – обнаружили ранее неизвестный процесс, который может отключить синтез воспалительных факторов в макрофагах.

Ученые предполагают, что новое открытие улучшит наше понимание воспаления и инфекции.

Они надеются, что это приведет к новым методам лечения воспалительных патологий, таких как сердечные заболевания, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника.

Их недавнее открытие относится к молекуле, известной как итаконат , которую макрофаги производят из глюкозы. Предыдущие исследования уже показали, что итаконат помогает регулировать функцию макрофагов, но механизмы в то время были неизвестны.

Давно известно, что макрофаги вызывают воспаление, но только что мы обнаружили, что их можно “остановить” при помощи итаконата.

Используя человеческие клетки и мышиные модели, Luke O’Neill и его коллеги обнаружили, что производство итаконата было похоже на активацию “выключенного переключателя” на макрофаге, которая приводила к снижению воспаления.

Исследователи сообщают о своих выводах в статье, опубликованной в журнале Nature .

Воспаление и макрофаги

Воспаление – это серия биохимических реакций, запускаемых иммунной системой, когда она обнаруживает то, что может нанести вред нашему организму. Мы можем видеть и чувствовать воспаление, когда, например, пораним палец: область раны набухает, краснеет, прореживается и становится болезненной.

По мере развития процесса воспаления группы разных клеток выделяют вещества, которые, в свою очередь, вызывают ряд реакций. Например, они заставляют кровеносные сосуды расширяться и становиться проницаемыми, так что большее количество клеток крови может достигать места повреждения. При этом происходит раздражение нервных окончаний, чтобы сообщения о боли транслировались в мозг.

Однако эта мощная система защиты также может срабатывать, когда иммунитет ошибочно атакует здоровые клетки и ткани (явление, известное как аутоагрессия иммунной системы ). Это приводит к хроническим воспалительным заболеваниям, которые могут длиться много лет, а иногда даже всю жизнь.

Макрофаги представляют собой разнообразные клетки, которые участвуют во многих важных процессах в организме, включая воспаление.

Итаконат и интерфероны типа I (ИФН I)

Как и многие клетки, макрофаги в качестве энергии используют глюкозу. Однако, они также могут использовать глюкозу для производства итаконата. Ученые знали, что итаконат помогает регулировать многие клеточные процессы в макрофагах, но связанная с этим биохимия была неясна.

В новом исследовании профессор Luke O’Neill со своей командой впервые показали, что итаконат необходим для активации противовоспалительного фактора транскрипции в макрофагах мыши и человека.

Nrf2 – это белок в организме млекопитающего, который играет решающую роль в восстановлении поврежденных тканей и препятствует возникновению злокачественных новообразований. Обнаруживая проблему, белок Nrf2 может активировать до двухсот генов, с помощью которых будет произведен “ремонт” клетки.

Ученые продемонстрировали, как, изменяя производство нескольких воспалительных белков, итаконат защищал мышей от смертельного воспаления, которое может возникнуть во время инфекции.

Одним из эффектов производства итаконата было ограничение воспалительной реакции, включающей интерфероны I типа.

Интерфероны I типа (ИФН I) представляют собой группу белков, которые влияют на иммунные реакции, возникающие при заражении вирусами, бактериями, грибами и другими патогенами.

Известно, что белки особенно важны для защиты от вирусов. Однако они могут также вызывать нежелательные реакции при некоторых типах инфекций.

Итаконат является критическим противовоспалительным метаболитом, который действует через Nrf2, чтобы ограничить воспаление и модулировать интерфероны I типа.

Будучи первым, кто описывает химические реакции, связанные с противовоспалительными эффектами итаконата, исследование представляет собой новаторскую работу в области изучения воспаления.

Теперь ученые планируют выяснить, как использовать полученные результаты для создания новых противовоспалительных препаратов.

Мы надеемся, что наша работа сможет помочь многим людям с аутоиммунными заболевания.

В дополнение к исследователям из Тринити-колледжа в Дублине, участие в работе принимали ученые из Гарвардской медицинской школе в Бостоне, Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, Университета Кембриджа, Оксфордского университета, Университета Данди и фармацевтической компании GlaxoSmithKline.

Активация - самый важный этап функционального созревания макрофагов. Активирующим действием обладают определенные цитокины - белковые соединения, которые осуществляют передачу сигнала между клетками и тем самым влияют на процесс воспаления или иммунный ответ. К этим цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, ростовые факторы, хемокины и ФНО. Те из них, которые активируют макрофаги, включают ИФН-у, ГМ-КСФ, М-КСФ и ФНО-а.

Активируют макрофаги также гормон роста и бактериальный эндотоксин или белки клеточной стенки. Термин «активированный макрофаг» в самом широком смысле означает, что он обладает повышенной способностью убивать микроорганизмы или опухолевые клетки. После активации макрофаги становятся крупнее, у них увеличивается число псевдоподий, а плазматическая мембрана приобретает бо, льшую складчатость.

Интенсивные функции активированных :
Бактерицидная активность.
Противоопухолевая активность.
Хемотаксис.
Фагоцитоз (большинства частиц).
Пиноцитоз.

Транспорт и метаболизм глюкозы.
Сопровождающая фагоцитоз продукция свободных радикалов (О2, Н2О2).
Образование оксида азота.
Представление антигенов.

Секреция:
- компонентов комплемента;
- лизоцима;
- кислых гидролаз;
- коллагеназы;
- активатора плазминогена;
- цитолитической протеазы;
- аргиназы;
- фибронектина;
- интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15);
- ФНО-а;
- ИФН-а и -b.
Факторы ангиогенеза.

Активация макрофагов при инфекции происходит путем взаимодействия их поверхностной молекулы CD40 с лигандом CD40 на сенсибилизированных антигеном Th-клетках, а также вследствие действия цитокинов, продуцируемых этими лимфоцитами. Активированные макрофаги выделяют ИЛ-12, который, в свою очередь, активирует Т-лимфоциты. Эти взаимодействия составляют основу клеточного иммунитета.

Особенно важный активирующий макрофаги цитокин, ИФН-у, используют в настоящее время для профилактики инфекций у больных с хронической гранулематозной болезнью и для лечения врожденного остеопетроза (замедления резорбции костей), связанного со снижением функции остеокластов.

При воздействии эндотоксина или других медиаторов воспаления макрофаги выделяют ФНО-а, который активирует другие макрофаги. Активированные макрофаги экспрессируют большее число рецепторов ФНО-а. Таким образом, макрофаги в очагах воспаления приобретают способность активировать друг друга и тем самым осуществлять свои функции быстрее, чем при классическом клеточном иммунном ответе, который требует накопления сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

С другой стороны, макрофаги , как и Th-клетки, секретируют ИЛ-10, ингибирующий продукцию ИФН-у и тормозящий потенциально опасные последствия неконтролируемой активации макрофагов.

Макрофаги

С вободные Резидентные

Перитонеальные Печеночные

Легочные

Активация – не только повышение активности и усиление метаболизма, цитотоксичности, но и увеличение числа вовлеченных в процесс клеток.

Макрофаги

Активированные 5% Интактные 95%

Активация

Специфическая Неспецифическая

(с помощью Тх1 и АТ) (разл. фарм. препараты, ЛПС, токсины)

Модель на перитонеальных МФ

Среда 199 (пит.в-ва,

а/б, T=37°)

Регистрация данных

Прямой визуальный подсчет

Оценка хемотаксиса методом Бойдена

НТС-тест

Хемилюминесценция

Радиометрия

Ферментативные методы

1. Иммунологические методы

Цитотоксичность

БЦЖ, Циклофосфамид (Активация) ИЛ-1, ФНО, Ростовые факторы, PG E2

Атипичные

клетки не

чувствительны

к данным агентам

Опыт с хитозаном

Макрофаг Т-лимфоцит

Усиление контактного вза­имодействия тимоцитов с макрофагами ИЛ-2, ИФγ Активация МФ

Краткий экскурс в историю…………………………………………………………………………………………….. 2

Современное состояние учения о фагоцитозе……………………………………………………………..5

Макрофаги перитонеального экссудата как модель

фагоцитоза и нарушений фагоцитарной активности…………………………………………….13

Получение модели………………………………………………………………………………………………………….14

Методы регистрации результатов…………………………………………....................................................14

Некоторые моделируемые процессы

СНИЖЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ

МАКРОФАГОВ МЫШЕИ В УСЛОВИЯХ СОЧЕТАННОГО

ПРИ­МЕНЕНИЯ СТАФИЛОКОККОВОГО ЭНТЕРОТОКСИНА ТИПА А И ЭНДОТОКСИНА………………………………………………17

ОТМЕНА УСИЛИВАЮЩЕГО ФАГОЦИТОЗ ДЕЙСТВИЯ ОПСОНИНОВ

С ПОМОЩЬЮ ФРАГМЕНТОВ АНТИТЕЛ ПРОТИВ Fc-РЕЦЕПТОРОВ МАКРОФАГОВ……………………………...................................18

УСИЛЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ХИТОЗАНА РЕАКЦИИ

КОНТАКТНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОФАГА С ТИМОЦИТАМИ in vitro…………………………………………………………..19

АКТИВАЦИЯ ФАГОЦИТАРНЫХ КЛЕТОК И КЛЕТОЧНОГО

ИММУНИТЕТА СИНТЕТИЧЕСКИМИ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТАМИ………………………………………………………………………………20

АКТИВАЦИЯ МАКРОФАГОВ ПОД ВЛИЯНИ­ЕМ СИНТЕТИЧЕСКОГО АНТИОКСИДАНТА……………………………………………… 22

ФАГОЦИТАРНАЯ АКТИВНОСТЬ МАКРОФАГОВ

ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ЭКССУДАТА МЫШЕЙ ДЕЙСТВИИ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ……………………………………………………… 23

ИЗУЧЕНИЕ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ МАКРОФАГОВ В

ОТ­НОШЕНИИ YERSINIA PESTIS С ДЕФЕКТНЫ­МИ И ПОЛНОЦЕННЫМИ FRA-ГЕНАМИ…………………………………………………25

ВЛИЯНИЕ МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИРОДНОГО

ПРОИСХОЖДЕНИЯ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МАКРОФАГОВ……………………………………………………………….26

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЕ МАКРОФАГИ КАК МОДЕЛЬ

ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ АТЕРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА СЫВОРОТКИ КРОВИ……………………………………………………………………...29

ВЛИЯНИЕ ГАМК, ГОМК И ГЛУТАМИНОВОИ

КИСЛОТЫ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ФАГОЦИТОВ……………………………………………………………………………32

Заключение………………………………………………………………………. ……………………………………………………………33

Некоторые другие модели изучения фагоцитоза……………………………………………………………… 34

Литература…………………………………………………………………………………………………………………………………………36

Краткий экскурс в историю

Более 100 лет прошло с момента открытия фагоцитар­ной теории, созданной нашим великим натурали­стом, лауреатом Нобелевской премии И. И. Меч­никовым. Открытие, осмысление явления фагоци­тоза и формулирование в общих чертах основ фагоцитарной теории было сделано им в декабре 1882 г. В 1883 г. он изложил основы новой фаго­цитарной теории в докладе «О целебных силах организма» в Одессе на VII съезде естествоиспы­тателей и врачей и опубликовал их в печати. Были впервые высказаны основные по­ложения фагоцитарной теории, которые И. И. Мечников развивал в последующем на протяжении всей своей жизни. Хотя сам факт поглощения живыми клетками других частиц был описан многими натуралистами задолго до ученого, однако только он дал блестящее толкование огромной роли фагоцитов в защите организма от болезнетворных микробов.

Много позже к 70-летнему юбилею ученого коллега и друг И. И. Мечникова Эмиль Ру напи­шет: «Сегодня, мой друг, Вы наблюдаете доктри­ну фагоцитоза со спокойным удовлетворением отца, дитя которого сделало хорошую карьеру в мире, но сколько беспокойств оно Вам доста­вило! Его появление вызвало протесты и сопро­тивление и в течение двадцати лет Вам пришлось сражаться за него». Доктрина фагоцитоза «...одна из наиболее плодотворных в биологии: она связала явление иммунитета с внутриклеточ­ным пищеварением, она объяснила нам механизм воспаления и атрофии; она оживила патологи­ческую анатомию, которая, не будучи в состоя­нии дать приемлемое объяснение, оставалась чисто описательной... Ваша эрудиция такая об­ширная и верная, что она служит всему миру».

И. И. Мечников утверждал, что «...иммунитет в инфекционных болезнях должен быть приписан активной целлюлярной деятельности. Среди кле­точных элементов фагоциты должны занять пер­вое место. Чувствительность и подвижность, способность поглощать твердые тела и выраба­тывать вещества, могущие разрушать и перева­ривать микробов - вот главные факторы деятельности фагоцитов. Если эти свойства в достаточ­ной мере развиты и парализуют патогенное действие микробов, тогда животное от природы иммунно... когда фагоциты не обнаруживают наличия всех или одного из этих свойств в доста­точной степени, то животное восприимчиво к ин­фекции...». Вместе с тем, если бактериальные продукты вызывают у фагоцитов отрицательный хемотаксис или, если при положительном хемо­таксисе фагоциты не поглощают бактерий или поглощают, но не убивают их, - также развива­ется смертельная инфекция. Решение фундамен­тальных проблем сравнительной эмбриологии и биологии, приведшее к крупнейшим открытиям ученого, позволило И. И. Мечникову установить, что «фагоцитоз чрезвычайно распространен в жи­вотном мире... как на самой низшей ступени животной лестницы, например, у простейших, так и...у млекопитающих животных и человека... фа­гоциты представляют собой мезенхимальные клетки».

И. И. Меч­ников был в то же время первым, кто занялся сравнительным изучением явления фагоцитоза. Внимание ученого было обращено не только на традиционные лабораторные объекты, но и на таких представителей мира животных, как даф­нии, морские звезды, крокодилы, обезьяны. Сравнительное изучение фагоцитоза было необ­ходимо И. И. Мечникову для доказательства всеобщности явлений поглощения и разрушения чужеродного материала фагоцитирующими мононуклеарами, широкого распространения в при­роде изучаемой им формы иммунологической за­щиты.

Клеточная теорияМечникова сразу наткнуласьна сопротивление. Прежде всегоона была предложена в то время, когда большинство патологов видели в воспалительной реакции, а также в связанных с ней микрофагах и макрофагах не защитную, а вредоносную реакцию. В то время считали даже, что, хотя фагоцитирующие клетки действительно способны поглощать болезнетворные микроорганизмы, это приводит не к разрушению возбудителя, а к переносу его в другие части тела и распространению болезни. Также в тот период времени интенсивно развивалась гуморальная теория иммунитета, основы которой были заложены П.Эрлихом. Были открыты антитела и антигены, были выявлены механизмы гуморальной устойчивости организма против некоторых патогенных микроорганизмов и их токсинов (дифтерия, столбняк и др.). Как это ни странно, но два таких открытия не могли некоторое время ужиться вместе. Позднее в 1888 г. Наттолл нашел в сыворотке нормальных животных вещества, токсичные для некоторых микроорганизмов, и показал, что такие антибактериальные свойства значительно повышаются в результате иммунизации животного. В дальнейшем было обнаружено, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор, затем идентифицированный как сывороточные антитела, и термолабильный фактор, названный комплементом, или алексином (от греч. aleksein - защищать). Ученик самого Мечникова Борде описал лизис эритроцитов гуморальными антителами и комплементом, и большинство исследователей стали соглашаться с Кохом, что победу одержали гуморалисты. Мечников и его ученики отнюдьне собирались сдаваться. Были поставлены простые опыты, в которых микробы, помещенные в маленький мешочекиз фильтровальной бумаги, защищающийих от фагоцитов, сохраняли свою вирулентность, хотя буквально купались в тканевой жидкости, богатой антителами. В Англии сэр Элмрот Райт и С. Р. Дуглас попытались примирить различия между этими двумя школамив своих капитальных исследованиях процесса опсонизации (от греч. opsonein - делать съедобным). Эти ученые утверждали, что клеточный и гуморальный факторы являются одинаково важными и взаимозависимыми в том отношении, что гуморальные антитела, специфически реагируясо своей мишенью - микроорганизмом, подготавливают его к фагоцитозу макрофагами.

В 1908 г. Шведская академия удостоила Нобелевской премии по медицине совместно Мечникова - основателя клеточного направления и Эрлиха - олицетворявшего гуморалистские идеи тоговремени. Они были удостоены премии в качестве «признания их работ по иммунитету».

Заслуга Мечникова состоит не только в создании им гениальной теории. Еще ранее он начал изучать заразные болезни человека и домашних животных: вместе со своим учеником Н. Ф. Гамалеей он изучал туберкулез, чуму рогатого скота, искал способы борьбы с вредителями сельского хозяйства. К 1886 г. относится одно из важнейших событий в истории русской медицины. Летом этого года в Одессе начала работать созданная Мечниковым и его талантливым учеником Н. Ф. Гамалеей первая русская бактериологическая станция. Он создал в России крупнейшую научную школу микробиологов. Выдающиеся ученые Н. Ф. Гамалея, Д. К. Заболотный, Л. А. Тарасевич и многие другие были учениками И. И. Мечникова. Илья Ильич Мечников умер в 1916 году, до конца жизни занимаясь вопросами иммунологии и клеточного иммунитета. А наука об иммунитете быстро и стремительно развивалась. В этот период было необычайно много работ и ученых, изучавших факторы внутренней защиты организма.

Период с 1910 по 1940гг. был периодом серологии. В это время было сформулировано положение о специфичности и о том, что АТ являются естественными, высоковариабельными глобулинами. Большую роль здесь сыграли работы Ландштейнера, который пришел в выводу, что специфичность антител не является абсолютной.

С 1905 появились работы (Сarrel, Guthrie) по трансплантации органов. В 1930г. К.Ландштейнер открывает группы крови. Работами по фагоцитозу, бактериофагии, вирусам, патогенезу чумы занимается Амадей Боррель. Премия присуждена Ф. Макфарлейну Бернету (1899 - 1985) и Питеру Медавару (1915 - Англия) «за открытие приобретенной иммунолотической толерантности». Медавар показал, что отторжение чужеродного кожного трансплантата подчиняется всем правилам иммунологической специфичности, и в основе его лежат такие же механизмы, как и при защите от бактериальных и вирусных инфекций. Последующая работа, которую он провел вместе с рядом учеников, заложила прочную основу для развития трансплантационной иммунобиологии, которая стала важной научной дисциплиной и в дальнейшем обеспечила многие достижения в области клинической трансплантации органов. Бернет опубликовал книгу «Образование антител» (1941 г.). Со своим коллегой, Франком Феннером, Бернет утверждал, что способность к иммунологическим реакциям возникает на сравнительно поздних стадиям эмбрионального развития и при этом происходит запоминание существующих маркеров «своего» у антигенов, присутствующих в данный момент. Организм в последующем приобретает к ним толерантность и не способен отвечать на них иммунологической реакцией. Все антигены, которые не запомнились, будут восприниматься как «не свои» и смогут в дальнейшем вызывать иммунологический ответ. Было высказано предположение, что любой антиген, введенный в течение этого критического периода развития, будет затем восприниматься как свой и вызывать толерантность, в результате чего не сможет в дальнейшем активировать иммунную систему. Эти идеи были далее развиты Бернетом в его клонально-селекционной теории образования антител. Предположения Бернета и Феннера были подвергнуты экспериментальной проверке в исследованиях Медавара, который в 1953 г. на мышах чистых линий получили четкое подтверждение гипотезы Бернета - Феннера, описав феномен, которому Медавар дал название приобретенной иммунологической толерантности.

В 1969г. одновременно несколькими авторами (Р.Петров, М.Беренбаум, И.Ройт) была предложена трехклеточная схема кооперации иммуноцитов в иммунном ответе (Т-, В-лимфоцитов и макрофагов), определившая на многие годы изучение механизмов иммунного ответа, субпопуляционной организации клеток системы иммунитета.

Существенную роль в этих исследованиях сыграли кинематографические методы. Возможность непрерывного динамического изучения микробиологических объектов in vivo и in vitro в условиях, совместимых с их жизнедеятельностью, визуализация невидимых для человеческого глаза электромагнитных излучений, регистрация как быстрых, так и медленных процессов, управление масштабом времени и некоторые другие характерные особенности исследовательской кинематографии открыли большие и во многих отношениях уникальные возможности для изучения взаимодействия клеток.

Представление о фагоцитах за истекшее время подверглось существенной эволюции. В 1970 г. Van Furth и соавт. предложили новую классификацию, выделяющую МФ из РЭС в от­дельную систему мононуклеарных фагоцитов. Исследователи отдали дань уважения И. И. Меч­никову, пользовавшемуся термином «мононуклеарный фагоцит» еще в начале XX века. Фагоцитарная теория не стала, однако, неиз­меняемой догмой. Непрерывно накопляемые нау­кой факты изменили и усложнили понимание тех явлений, в которых фагоцитоз казался решаю­щим или единственным фактором.

Можно утверждать, что в наши дни созданное И. И. Мечниковым учение о фагоцитах пережива­ет свое второе рождение, новые факты значитель­но обогатили его, показав, как это и предсказы­вал Илья Ильич, огромное общебиологическое значение. Теория И. И. Мечникова явилась мощ­ным индуктором прогресса иммунологии во всем мире, большой вклад в него внесли советские ученые. Однако и сегодня основные положения теории остаются незыблемыми.

Первостепенное значение фагоцитарной систе­мы подтверждается созданием в США общества ученых, занимающихся изучением ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), издается специальный «Journal of Reticulo-Endothelial Society».

В последующие годы развитие фагоцитарной теории связано с открытием цитокиновой регуляции иммунного ответа и, конечно, изучения влияния цитокинов на клеточный ответ в том числе и макрофагов. На заре этих открытий стоя ли работы таких ученых, как Н.Ерне,

Г. Келер, Ц. Милштейн.

В СССР бурный интерес к фагоцитам и связанным с ними процессами наблюдался в 80-е годы. Здесь необходимо отметить работы А.Н.Маянского, изучавшего влияния макрофагов не только в свете их иммунной функции. Он показал значение клеток РЭС на функционирование таких органов как печень, легкие, желудочно-кишечный тракт. Работы также проводили А.Д. Адо, В.М.Земсков, В.Г.Галактионов, эксперименты по изучению работы МФ в очаге хронического воспаления ставил Серов.

Следует сказать, что в 90-е годы интерес к неспецифическому звену иммунитета упал. Отчасти это можно объяснить тем, что все усилия ученых были в основном устремлены к лимфоцитам, но особенно – к цитокинам. Можно сказать, что сейчас продолжается «цитокиновый бум».

Однако это ни в коем случае не означает, что актуальность проблемы упала. Фагоцитоз составляет пример того процесса, интерес к которому не может пропасть. Будет открытие новых факторов стимулирующих его активность, будут обнаружены вещества угнетающие РЭС. Будут открытия, уточняющие тонкие механизмы взаимодействия МФ с лимфоцитами, с клетками интерстиция, с антигенными структурами. Особенно это может быть актуально сейчас в связи с проблемой опухолевого роста и СПИД’а. Остается надеяться, что в ряду открытий, начатых великим Мечниковым, будут стоять имена русских ученых.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ УЧЕНИЯ О ФАГОЦИТОЗЕ

Основные положения о фагоцитах и систе­ме фагоцитоза, блестяще сформулированные И. И. Мечниковым и разработанные его учениками и последователями, надолго определи­ли развитие этого важнейшего направления био­логии и медицины. Идея о противоинфекционном иммунитете, которая так увлекла современников И. И. Мечникова, сыграла решающую роль в ста­новлении клеточной иммунологии, эволюции взглядов на воспаление, физиологию и патологию реактивности и резистентности организма. Па­радоксально и вместе с тем закономерно, что уче­ние о фагоцитозе началось с крупных обобщений и концепций, которые на протяжении многих лет дополнялись фактами частного характера, мало повлиявшими на развитие проблемы в целом. Волна современной иммунологической информа­ции, изобилие изящных методов и гипотез напра­вили интересы многих исследователей в сторону изучения лимфоцитарных механизмов клеточного и гуморального иммунитета. И если иммунологи быстро поняли, что без макрофага им не обой­тись, то судьба другого класса фагоцитирующих клеток - полинуклеарных (сегментоядерных) лейкоцитов - до недавнего времени оставалась неясной. Только теперь можно с уверенностью сказать, что и эта проблема, сделав за последние 5-10 лет качественный скачок, прочно утверди­лась и успешно развивается не только иммуноло­гами, но и представителями смежных профес­сий - физиологами, патологами, биохимиками, клиницистами. Изучение полинуклеарных фаго­цитов (нейтрофилов) - один из немногих при­меров в цитофизиологии, а тем более в иммуно­логии, когда число исследований на объекте «че­ловеческого происхождения» превосходит количе­ство работ, выполненных в эксперименте на жи­вотных.

Сегодня учение о фагоцитозе - это совокуп­ность представлений о свободных и фиксирован­ных клетках костномозгового происхождения, которые, обладая мощным цитотоксическим по­тенциалом, исключительной реактивностью и вы­сокой мобилизационной готовностью, выступают в первой линии эффекторных механизмов иммунологического гомеостаза. Противомикробная функция воспринимается как частный, хотя и важный, эпизод этой общей стратегии. Доказаны мощные цитотоксические потенции моно- и полинуклеарных фагоцитов, ко­торые, кроме бактерицидности, находят выраже­ние в уничтожении малигнизированных и иных форм патологически измененных клеток, альтерации тканей при неспецифическом воспалении в иммунопатологических процессах. Если нейтрофилы (доминирующий тип полинуклеаров) почти всегда нацелены на деструкцию, то функции мононуклеарных фагоцитов сложнее и глубже. Они участвуют не только в разрушении, но и в созидании, запуская фибробластические процессы и репаративные реакции, синтезируя комплекс био­логически активных субстанций (факторы комп­лемента, индукторы миелопоэза, иммунорегуляторные белки, фибронектини пр.). Сбы­вается стратегический прогноз И. И. Мечникова, который всегда смотрел на фагоцитарные реак­ции с общефизиологических позиций, утверждая значение фагоцитов не только в защите от «вред­ных деятелей», но и в общей борьбе за гомеостаз, которая сводится к поддержанию относительного постоянства внутренней среды организма. «При иммунитете, атрофии, воспалении и излечении, во всех явлениях, имеющих величайшее значение в патологии, участвуют фагоциты».

Мононуклеарные фагоциты, которые ранее относили к ретикулоэндотелиальной системе, выделе­ны в самостоятельное семейство клеток - систе­му мононуклеарных фагоцитов, которая объеди­няет моноциты костного мозга и крови, свобод­ные, и фиксированные тканевые макрофаги. Доказано, что, выходя из крови, моноцит ме­няется, адаптируясь к условиям той среды, в ко­торую попадает. Это обеспечивает специализа­цию клетки, т. е. максимальное соответствие тем условиям, в которых ей предстоит «работать». Не исключена и другая альтернатива. Подобие мо­ноцитов может быть чисто внешним (как это слу­чилось с лимфоцитами), и часть из них предетерминирована к трансформации в различнее вари­анты макрофагов. Гетерогенность зрелых нейтрофилов хотя и существует, но выражена гораздо слабее. Они почти не меняются морфологически, попадая в ткани, в отличие от макрофагов жи­вут там недолго (не более 2-5 сут) и явно не обладают пластичностью, присущей моноцитам. Это высокодифференцированные клетки, кото­рые практически заканчивают свое развитие в костном мозге. Не случайно, известные в прошлом попытки отыскать корреляцию между сегментацией ядра и способностью лейкоцитов к фагоцитозу не увенчались успехом. Тем не менее идея о функциональной неоднородности морфологически зрелых нейтрофилов продолжа­ет получать подтверждения. Известны различия между нейтрофилами костного мозга и перифе­рической крови, нейтрофилами крови, тка­ней и экссудатов. Причины и физиоло­гический смысл этих особенностей неизвестны. По-видимому, изменчивость полинуклеаров в от­личие от моноцитов-макрофагов носит тактиче­ский характер.

Изучение фагоцитоза ведется согласно классическим постулатам И. И. Мечникова о фазах фагоцитарной реакции - хемотаксису, аттракции (связывании) и поглощении, уничтожении (переваривании). К характеристике каждого из этих процессов в настоящее время приковано внимание, им посвящают монографии, обзоры. Результаты многочисленных исследований позво­лили углубиться в суть этих реакций, конкретизи­ровать молекулярные факторы, лежащие в их ос­нове, нащупать общие узлы и вскрыть частные механизмы клеточной реактивности. Фагоцитоз служит прекрасной моделью для изучения мигра­ционной функции, пространственной ориентации клеток и их органелл, слияния и новообразова­ния мембран, регуляции клеточного гомеостаза и других процессов. Иногда фагоцитоз нередко отождествляют с поглощени­ем. Это явно неудачно, ибо нарушает исторически сложившееся представление о фагоцитозе как об интегральном процессе, который объединяет сумму клеточных реакций, начиная с распознавания объекта и кончая его разрушением или стремлением к разрушению. С функциональной точки зрения фагоциты могут пребывать в двух состояниях - покоящемся и активирован­ном. В наиболее общем виде активация - есть результат преобразования внешнего стимула в реакцию эффекторных органелл. Больше пишут об активированном макрофаге, хотя в прин­ципе то же самое можно сделать и для полинук­леаров. Надо выбрать лишь точку отсчета - к примеру, функциональный статус в сосудистом русле нормального организма. Активация разли­чается не только степенью возбуждения индиви­дуальных клеток, но и масштабом охвата клеточ­ной популяции в целом. В норме активировано небольшое количество фагоцитов. Появление раз­дражителя резко меняет этот показатель, отра­жая подключение фагоцитов к реакциям, корри­гирующим внутреннюю среду организма. Стремление проактивировать фагоцитарную систему, усилив тем самым ее эффекторные возможности, неоднократно звучало в работах И. И. Мечнико­ва. Современные исследования по адъювантам, биологическим и фармакологическим модулято­рам мононуклеарных и полинуклеарных фагоци­тов по существу развивают эту мысль с позиций межклеточной кооперации, общей и частной па­тологии. В этом видится перспектива рациональ­ного воздействия на воспаление, репаративные и регенеративные процессы, иммунопатологию, резистентность к острому и хроническому стрессу, устойчивость к инфекциям, опухолям и пр.

Многие признаки активации стереотипны, повторяясь у всех фагоцитирующих клеток. К ним относятся изменение активности лизосомальных и мембранных ферментов, усиление энергетиче­ского и окислительного метаболизма, синтетических и секреторных процессов, изменение адгезивных свойств и рецепторной функции плазматической мембраны, способности к случайной ми­грации и хемотаксису, поглощению и цитотоксичности. Если учесть, что каждая из этих реакций по своей природе интегративна, то количество ча­стных признаков, по которым можно судить о возбуждении клеток, будет огромным.

Один и тот же раздражитель способен индуцировать все или большинство признаков актива­ции. Однако это, скорее, исключение, чем прави­ло. Сегодня многое известно о конкретных меха­низмах, реализующих эффекторные свойства моно и полинуклеарных фагоцитов. Расшифрована структурная основа двигательных реакций, открыты органеллы, обес­печивающие векторную ориентацию в простран­стве, изучены закономерности и кинетика образо­вания фаголизосом, установлена природа цитотоксичности и бактерицидности, определены син­тетические и секреторные потенции, обнаружены рецепторные и каталитические процессы в плаз­матической мембране и пр. Становится все более очевидным, что дискретные проявления клеточ­ной реактивности обеспечиваются или по крайней мере инициируются обособленными механиз­мами и могут возникать независимо друг от дру­га. Удается подавить или усилить хемотаксис, не изменив способности к поглощению и цитоток­сичности, секреция не связана с поглощением, повышение адгезивности не зависит от потребле­ния кислорода и т. д. Известны генетические дефекты, когда выпадает одна или несколько из перечисленных функций, причем многие из них стереотипны по клинической симптоматике. Если к этому присовокупить патологию медиаторных систем, генерирующих хемоаттрактанты и опсонины, станет понятно, насколько сложным и одно­временно конкретным должен быть сегодня диа­гноз, констатирующий нарушение фагоцитоза.

Крупным событием явилось утверждение моле­кулярных основ цитотоксичности (в том числе бактерицидности) и ее отношения к реактивно­сти клеток. Стремление понять сущность реакций, приводящих

Добрый день, дорогие читатели!
В прошлый раз я рассказала вам об очень важной группе клеток крови – которые являются настоящими бойцами передовой линии иммунной защиты. Но они не единственные участники операций по захвату и уничтожению «вражеских агентов» в нашем организме. У них есть помощники. И сегодня я хочу продолжить свой рассказ и изучить функции лейкоцитов - агранулоцитов. К этой группе относятся и лимфоциты, в цитоплазме которых отсутствует зернистость.
Моноцит является самым крупным представителем лейкоцитов. Диаметр его клетки составляет 10 – 15 мкм, цитоплазма заполнена крупным ядром в виде фасоли. В крови их немного, всего 2 – 6 %. Но в костном мозге они образуются в большом количестве и созревают в тех же микроколониях, что и нейтрофилы. Но при выходе в кровь, их пути расходятся. Нейтрофилы, путешествуют по сосудам и всегда находятся в готовности №1. А моноциты быстро расселяются по органам и там превращаются в макрофаги. Половина из них уходит в печень, а остальные расселяются в селезенку, кишечник, легкие и т.д.

Макрофаги – это оседлые, окончательно созревшие. Как и нейтрофилы, они способны к фагоцитозу, но, кроме того, имеют свою сферу влияния и другие конкретные задачи. Под микроскопом макрофаг – весьма видная клетка с внушительными размерами до 40 – 50 мкм в диаметре. Это настоящая передвижная фабрика по синтезу специальных белков для собственных нужд и для соседних клеток. Оказывается, макрофаг в сутки может синтезировать и выделять до 80! различных химических соединений. Вы спросите: какие активные вещества выделяют макрофаги? Это зависит от того, где живут макрофаги и какие функции выполняют.

Функции лейкоцитов:

Начнем с костного мозга. Существует два вида макрофагов, участвующих в процессе обновления костной ткани – остеокласты и остеобласты. Остеокласты постоянно циркулируют по костной ткани, отыскивают старые клетки и уничтожают их, оставляя за собой свободное пространство для будущего костного мозга, а остеобласты формируют новую ткань. Эту работу макрофаги выполняют, синтезируя и выделяя специальные стимулирующие белки, ферменты и гормоны. Например, для разрушения кости они синтезируют коллагеназу и фосфатазу, а для выращивания эритроцитов - эритропоэтин.
Есть еще клетки – «кормилицы» и клетки – «санитары», которые обеспечивают быстрое размножение и нормальное созревание клеток крови в костном мозге. Гемопоэз в костях идет островками – в середине такой колонии располагается макрофаг, а вокруг теснятся красные клетки разного возраста. Выполняя функцию кормящей матери, макрофаг снабжает растущие клетки питанием – аминокислотами, углеводами, жирными кислотами.

Особую роль играют в печени. Там они называются купферовыми клетками. Активно работая в печени, макрофаги поглощают различные вредные вещества и частицы, поступающие из кишечника. Вместе с клетками печени они участвуют в обработке жирных кислот, холестерина и липидов. Таким образом, они неожиданно оказываются причастными к формированию холестериновых бляшек на стенках сосудов и возникновению атеросклероза.

Пока еще не совсем ясно, с чего начинается атеросклеротический процесс. Возможно, здесь срабатывает ошибочная реакция на «свои» липопротеиды в крови, и макрофаги, как бдительные иммунные клетки, приступают к их захвату. Получается, что прожорливость макрофагов имеет как положительные, так и отрицательные стороны. Захват и разрушение микробов – это, конечно, хорошо. А вот избыточное поглощение макрофагами жировых веществ – плохо и, вероятно, ведет к патологии, опасной для здоровья и жизни человека.

Но разделять, что хорошо, что плохо макрофагам тяжело, поэтому наша задача облегчить участь макрофагов и самим заботится о своем здоровье и здоровье печени: следить за питанием, сокращать употребление продуктов, содержащих большое количество жиров и холестерина и два раза в год проводить от шлаков и токсинов.

Теперь поговорим о макрофагах, работающих в легких.

Вдыхаемый воздух и кровь в легочных сосудах разделены тончайшей границей. Вы понимаете, насколько важно в данных условиях обеспечить стерильность воздушных путей! Правильно, здесь эту функцию выполняют тоже макрофаги, блуждающие по соединительной ткани легких.
Они всегда наполнены остатками погибших легочных клеток и микробов, вдыхаемых из окружающего воздуха. Макрофаги легких размножаются тут же в зоне своей деятельности, и их число резко возрастает при хронических заболеваниях дыхательных путей.

К сведению курящих! Пылевые частицы и смолистые вещества табачного дыма сильно раздражают верхние дыхательные пути, повреждают слизистые клетки бронхов и альвеол. Легочные макрофаги, конечно, захватывают и обезвреживают эти вредные химические продукты. У курильщиков резко увеличивается активность, число и даже размеры макрофагов. Но спустя 15 – 20 лет предел их надежности истощается. Нежные клеточные барьеры, разделяющие воздух и кровь, нарушаются, инфекция прорывается в глубину легочной ткани и начинается воспаление. Макрофаги уже не в состоянии полноценно работать в качестве микробных фильтров и уступают свое место гранулоцитам. Так, многолетнее курение приводит к хроническим бронхитам и уменьшению дыхательной поверхности легких. Чересчур активные макрофаги разъедают эластичные волокна легочной ткани, что ведет к затруднению дыхания и гипоксии.

Самое печальное, что работая на износ, макрофаги перестают выполнять очень важные функции – это способность бороться со злокачественными клетками. Поэтому хронический гепатит чреват развитием опухолей печени, а хроническая пневмония – раком легких.

Макрофаги селезенки.

В селезенке макрофаги выполняют функцию «убийц», уничтожая стареющие эритроциты. На оболочках эритроцитов обнажаются предательские белки, которые являются сигналом к ликвидации. Кстати сказать, уничтожение старых эритроцитов идет и в печени, и в самом костном мозге – всюду, где есть макрофаги. В селезенке этот процесс наиболее нагляден.

Таким образом, макрофаги являются великими тружениками и самыми главными санитарами нашего организма, выполняя при этом сразу несколько ключевых ролей:

1. участие в фагоцитозе,
2. сохранение и переработка важных питательных веществ для нужд организма,
3. выделение нескольких десятков белков и других биологически активных веществ, регулирующий рост клеток крови и других тканей.

Ну вот, мы знаем функции лейкоцитов - моноцитов и макрофагов. А на лимфоциты опять не осталось времени. О них, самых маленьких защитниках нашего организма, мы поговорим в следующий раз.
А пока давайте оздоровляться и укреплять иммунитет, слушая исцеляющую музыку Моцарта - Симфония сердца:

Желаю вам крепкого здоровья и благополучия!

К микрофагам Мечников отнёс зернистые полиморфноядерные лейкоциты крови, которые, эмигрируя из кровеносных сосудов, проявляют энергичный фагоцитоз главным оброзом по отношению к бактериям, и в гораздо меньшей степени (в противоположность макрофагам) к различным продуктам тканевого распада.

Особенно хорошо проявляется фагоцитарная деятельность микрофагов в гное, содержащем бактерии.

От макрофагов микрофаги отличаются ещё и тем, что не воспринимают витальной окраски.

Макрофаги содержат ферменты для переваривания фагоцитированных веществ. Эти ферменты содержатся в вакуолях (пузырьках), называемых лизосома-ми, и способны расщеплять белки, жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты.

Макрофаги очищают организм человека от частиц неорганического происхождения, а также от бактерий, вирусных частиц, отмирающих клеток, токсинов – ядовитых веществ, образующихся при распаде клеток или вырабатываемых бактериями. Кроме того, макрофаги выделяют в кровь некоторые гуморальные и секреторные вещества: элементы комплемента С2, С3, С4, лизоцим, интерферон, интер-лейкин-1, простагландины, о^-макроглобулин, моноки-ны, регулирующие иммунный ответ, цитоксины – ядовитые для клеток вещества.

Макрофаги обладают тонким механизмом распознавания чужеродных частиц антигенной природы. Они различают и быстро поглощают старые и новорожденные эритроциты, не трогая нормальных эритроцитов. Долгое время за макрофагами была закреплена роль «чистильщиков», но они являются и первым звеном специализированной системы защиты. Макрофаги, включая антиген в цитоплазму, распознают его с помощью ферментов. Из лизосом выделяются вещества, растворяющие антиген в течение приблизительно 30 мин, после чего он выводится из организма.

Антиген проявляется и опознается макрофагом, после чего переходит к лимфоцитам. Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы, или микрофаги) также формируются в костном мозге, откуда поступают в кровоток, в котором циркулируют в течение 6-24 ч.

В отличие от макрофагов созревшие микрофаги получают энергию не от дыхания, аот гликолиза, как прокариоты, т. е. становятся анаэробами, и могут осуществлять свою деятельность в бескислородных зонах, например в экссудатах при воспалении, дополняя деятельность макрофагов. Макрофаги и микрофаги на своей поверхности несут рецепторы к иммуноглобулину JgJ и к элементу комплемента С3, которые помогают фагоциту в распознавании и прикреплении антигена к поверхности его клетки. Нарушение деятельности фагоцитов довольно часто проявляется в виде повторяющихся гнойно-септических заболеваний, таких как хроническая пневмония, пиодермия, остеомиелит и др.

При ряде инфекций возникают различные приобретения фагоцитоза. Так, туберкулезные микобактерии не разрушаются при фагоцитировании. Стафилококк тормозит поглощение его фагоцитом. Нарушение деятельности фагоцитов приводит также к развитию хронического воспаления и болезням, связанным с тем, что накопленный макрофагами материал от разложения фагоцитированных веществ не может быть выведен из организма вследствие недостаточности некоторых ферментов фагоцита. Патология фагоцитоза может быть связана с нарушением взаимодействия фагоцитов с другими системами клеточного и гуморального иммунитета.

Фагоцитозу способствуют нормальные антитела и иммуноглобулины, комплемент, лизоцим, лейкины, интерферон и ряд других ферментов и секретов крови, предварительно обрабатывающих антиген, делая его более доступным для захвата и переваривания фагоцитом.

В 1970-х годах была сформулирована гипотеза о системе мононуклеарных фагоцитов, в соответствии с которой макрофаги представляют собой конечную стадию дифференцировки моноцитов крови, которые, в свою очередь, происходят из мультипотентных стволовых клеток крови в костном мозге. Однако исследования, проведённые в 2008-2013 годах, показали, что макрофаги тканей взрослых мышей представлены двумя популяциями, которые различаются по своему происхождению, механизму поддержания численности и функциям. Первая популяция это тканевые, или резидентные макрофаги. Они происходят из эритромиелоидных предшественников (не имеющих отношения к стволовым клеткам крови) желточного мешка и эмбриональной печени и заселяют ткани на различных этапах эмбриогенеза. Резидентные макрофаги приобретают тканеспецифичные характеристики и поддерживают свою численность за счёт пролиферации in situ без какого-либо участия моноцитов. К долгоживущим тканевым макрофагам относят купферовские клетки печени, микроглию центральной нервной системы, альвеолярные макрофаги лёгких, перитонеальные макрофаги брюшной полости, клетки Лангерганса кожи, макрофаги красной пульпы селезёнки.

Вторая популяция представлена относительно короткоживущими макрофагами моноцитарного (костномозгового) происхождения. Относительное содержание таких клеток в ткани зависит от её типа и возраста организма. Так макрофаги костномозгового происхождения составляют менее 5% всех макрофагов головного мозга, печени и эпидермиса, небольшую долю макрофагов лёгких, сердца и селезёнки (однако эта доля увеличивается с возрастом организма) и большую часть макрофагов собственной пластинки слизистой оболочки кишечника. Количество макрофагов моноцитарного происхождения резко увеличивается при воспалении и нормализуется по его окончании.

Активация макрофагов

In vitro, под воздействием экзогенных стимулов, макрофаги могут активироваться. Активация сопровождается существенным изменением профиля экспрессии генов и формированием клеточного фенотипа специфичного для каждого типа стимулов. Исторически первыми были открыты два во многом противоположных типа активированных макрофагов, которые по аналогии с Th1/Th2 назвали M1 и M2. Макрофаги типа М1 дифференцируются ex vivo при стимуляции предшественников интерфероном γ при участии фактора транскрипции STAT1. Макрофаги типа М2 дифференцируются ex vivo при стимуляции интерлейкином 4 (через STAT6).

Долгое время М1 и М2 были единственными известными типами активированных макрофагов, что позволило сформулировать гипотезу об их поляризации. Однако к 2014 году накопились сведения, указывающие на существование целого спектра активированных состояний макрофагов, которые не соответствуют ни типу М1, ни типу М2. В настоящее время, нет убедительных доказательств того, что активированные состояния макрофагов, наблюдаемые in vitro, соответствуют тому, что происходит в живом организме, и являются ли эти состояния постоянными или временными.

Макрофаги, ассоциированные с опухолью

Злокачественные опухоли оказывают влияние на своё тканевое микроокружение, в том числе и на макрофаги. Моноциты крови инфильтрируют опухоль и под влиянием сигнальных молекул, секретируемых опухолью (M-CSF, GM-CSF, IL4, IL10, TGF-β), дифференцируются в макрофаги с "антивоспалительным" фенотипом и, подавляя антиопухолевый иммунитет и стимулируя формирование новых кровеносных сосудов, способствуют росту и метастазированию опухоли.

Макрофаги (моноциты, клетки фон Купфера, клетки Лангерханса, гистиофаги, альвеолоциты и др.) способны эффективно захватывать и внутриклеточно разрушать различные микробы и повреждённые структуры.

Микрофаги (гранулоциты: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тромбоциты, эндотелиоциты, клетки микроглии и др.) в меньшей степени, но также способны захватывать и повреждать микробы.

В фагоцитах в процессе всех стадий фагоцитоза микробов активизируется как кислородзависимая, так и кислороднезависимая микробицидные системы.

Главные компоненты кислородзаеисимой микробицидной системы фагоцитов - миелопероксидаза, каталаза и активные формы кислорода (синглетный кислород - 02, радикал супероксида - 02, гидроксильный радикал - ОН, перекись водорода - Н202).

Основные компоненты кислородонезависимой микробицидной системы фагоцитов - лизоцим (мурамидаза), лактоферрин, катионные белки, Н+ ионы (ацидоз), гидролазы лизосом.

3. Гуморальные бактерицидные и бактериостатические факторы:

Лизоцим, разрушая мураминовую кислоту пептидогликанов стенки грамположительных бактерий, вызьшает их осмотический лизис;

Лактоферрин, изменяя метаболизм железа в микробах, нарушает их жизненный цикл и нередко приводит к их гибели;

- (3-лизины бактерицидны для большинства грамположительных бактерий;

Факторы комплемента, оказывая опсонизирующее действие, активизируют фагоцитоз микробов;

Система интерферонов (особенно а и у) проявляет отчётливую неспецифическую противовирусную активность;

Деятельность как микроворсинок и железистых клеток слизистой оболочки воздухоносных путей, так и потовых и сальных желёз кожи, выделяющих соответствующие секреты (мокроту, пот и сало), способствует удалению из организма определённого количества различных микроорганизмов.

Фагоцитоз, процесс активного захватывания и поглощения живых и неживых частиц одноклеточными организмами или особыми клетками (фагоцитами) многоклеточных животных организмов. Явление Ф. было открыто И. И. Мечниковым, который проследил его эволюцию и выяснил роль этого процесса в защитных реакциях организма высших животных и человека, главным образом при воспалении и иммунитете. Большую роль Ф. играет при заживлении ран. Способность захватывать и переваривать частицы лежит в основе питания примитивных организмов. В процессе эволюции эта способность постепенно перешла к отдельным специализированным клеткам, вначале пищеварительным, а затем – к особым клеткам соединительной ткани. У человека и млекопитающих животных активными фагоцитами являются нейтрофилы (микрофаги, или специальные лейкоциты) крови и клетки ретикуло-эндотелиальной системы, способные превращаться в активных макрофагов. Нейтрофилы фагоцитируют мелкие частицы (бактерии и т.п.), макрофаги способны поглощать более крупные частицы (погибшие клетки, их ядра или фрагменты и т.п.). Макрофаги способны также накапливать отрицательно заряженные частицы красителей и коллоидных веществ. Поглощение мелких коллоидных частиц называют ультрафагоцитозом, или коллоидопексией.

Фагоцитоз требует затраты энергии и связан прежде всего с активностью клеточной мембраны и внутриклеточных органоидов – лизосом, содержащих большое количество гидролитических ферментов. В ходе Ф. различают несколько стадий. Вначале фагоцитируемая частица прикрепляется к клеточной мембране, которая затем обволакивает её и образует внутриклеточное тельце – фагосому. Из окружающих лизосом в фагосому попадают гидролитические ферменты, переваривающие фагоцитируемую частицу. В зависимости от физико-химических свойств последней переваривание может быть полным или неполным. В последнем случае образуется остаточное тельце, которое может оставаться в клетке длительное время.

Комплемент - (устаревшее алексин), белковый комплекс, обнаруживаемый в свежей сыворотке крови; важный фактор естественного Иммунитета у животных и человека. Термин введён в 1899 немецкими учёными П. Эрлихом и Ю. Моргенротом. К. состоит из 9 компонентов, которые обозначаются от С "1 до С"9, причём первый компонент включает три субъединицы. Все 11 белков, входящих в состав К., можно разделить иммунохимическими и физико-химическими методами. К. легко разрушается при нагревании сыворотки, при длительном ее хранении, воздействии на нее света. К. принимает участие в ряде иммунологических реакций: присоединяясь к комплексу антигена (См. Антигены) с антителом (См. Антитела) на поверхности клеточной мембраны, он вызывает лизис бактерий, эритроцитов и др. клеток, обработанных соответствующими антителами. Для разрушения мембраны и последующего лизиса клетки требуется участие всех 9 компонентов. Некоторые компоненты К. обладают ферментативной активностью, причём присоединившийся ранее к комплексу антигена с антителом компонент катализирует присоединение последующего. В организме К. участвует также в реакциях антиген - антитело, не вызывающих лизиса клеток. С действием К. связана устойчивость организма к болезнетворным микробам, освобождение Гистамина при аллергических реакциях немедленного типа, аутоиммунные процессы. В медицине консервированные препараты К. используют при серологической диагностике ряда инфекционных заболеваний, для обнаружения антигенов и антител.

ИНТЕРФЕРОНЫ - группа низкомолекулярных гликопротеидов, вырабатываемых клетками человека или животных в ответ па вирусную инфекцию или под действием различных индукторов (например, двухцепочечной РНК, инактивиро-ваннь1х вирусов и др.) и обладающих противовирусным действием.

Интерфероны представлены тремя классами:

альфа-лейкоцитарным, вырабатываемым ядерными клетками крови (гранулоцитами, лимфоцитами, моноцитами, малодифферинцированными клетками);

бета-фибробластным- синтезируемым клетками кожно-мышечной, соединительной и лимфоидной ткани:

гамма-иммунным - вырабатываемым Т-лимфоцитами в кооперации с макрофагами, естественными киллерами.

Антивирусное действие происходит не непосредственно при взаимодействии интерфе-ронов с вирусом, а опосредованно через клеточные реакции. Ферменты и ингибиторы, синтез которых индуцирован интерфероном, блокируют начало трансляции чужеродной генетической информации, разрушают молекулы информационных РНК. Взаимодействуя с клетками иммунной системы, стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, экспрессию главного комплекса гистосовместимости. Непосредственно воздействуя на В-клетки, интерферон регулирует процесс антителообразования.

АНТИГЕН - Химические молекулы, которые находятся в мембране клеток (или встроены в нее) и способны вызывать иммунный ответ, называются антигенами. Они делятся на дифференцированные и детерминированные. К дифференцированным антигенам относятся CD-антигены. К главному комплексу гистосовместимости относится HLA (hyman lencocyte antigen).

Антигены подразделяются на:

Токсины;

Изоантигены;

Гетерофильные антигены;

Домашние антигены;

Гантены;

Иммуногены;

Адъюванты;

Скрытые антигены.

Токсины - продукты жизнедеятельности бактерий. Токсины химическим путем могут быть превращены в анатоксины, у которых при этом исчезают токсические свойства, но сохраняются антигенные. Эта их особенность используется для приготовления ряда вакцин.

А- и В-изоантигены представляют собой мукополисахаридные антигены, против которых в организме всегда имеются антитела (аплотинины).

По антителам к А- и В- изоантигенам определяются 4 группы крови.

Гетерофильные антигены присутствуют в тканевых клетках многих животных, в крови человека они отсутствуют.

К домашним антигенам относятся аутоантигены, к большинству которых иммунная система толерантна.

Гантены - вещества, специфически реагирующие с антителами, но не способствующие их образованию. Гантены образуются при аллергических реакциях на лекарства.

Иммуногены (вирусы и бактерии) являются более сильными в сравнении с растворимыми антигенами.

Адъювантами называют вещества, которые при введении антигена усиливают иммунный ответ.

Скрытым антигеном может быть сперма, которая в некоторых случаях действует как чужеродный белок при травматических повреждениях яичек или при изменениях, вызванных паротитом.

Антигены подразделяют также на:

Антигены, являющиеся компонентами клеток;

Внешние антигены, не являющиеся компонентами клеток;

Аутоантигены (скрытые), не проникающие к иммунокомпетентным клеткам.

Антигены классифицируют и по другим признакам:

По типу вызывания иммунного ответа - иммуногены, аллергены, толерогены, трансплантационные);

По чужеродности - на гетеро- и аутоантигены;

По связанности с вилочковой железой - Т-зависимые и Т-независимые;

По локализации в организме - О-антигены (нулевые), термостабильные, высокоактивные и др.);

По специфичности для микроорганизма-носителя - видовые, типовые, вариантные, групповые, стадийные.

Взаимодействие организма с антигенами может происходить по-разному. Антиген может проникать внутрь макрофага и быть элиминирован в нем.

При другом варианте возможно его соединение с рецепторами на поверхности макрофага. Антиген способен реагировать с антителом на отростке макрофага и входить в контакт с лимфоцитом.

Кроме этого, антиген может обойти макрофаг и реагировать с антительным рецептором на поверхности лимфоцита или проникнуть в клетку.

Специфические реакции при действии антигенов протекают по-разному:

С образованием гуморальных антител (при трансформации иммунобласта в плазматическую клетку);

Сенсибилизированный лимфоцит превращается в клетку памяти, что приводит к образованию гуморальных антител;

Лимфоцит приобретает свойства лимфоцита-киллера;

Лимфоцит может превратиться в нереагирующую клетку в случае, если все его рецепторы связаны с антигеном.

Антигены придают клеткам способность синтезировать антитела, что зависит от их формы, дозировки и пути проникновения в организм.

Типы иммунитета

Различают два типа иммунитета: специфический и неспецифический.

Специфический иммунитет носит индивидуальный характер и формируется на протяжении всей жизни человека в результате контакта его иммунной системы с различными микробами и антигенами. Специфический иммунитет сохраняет память о перенесенной инфекции и препятствует ее повторному возникновению.

Неспецифический иммунитет носит видоспецифический характер, то есть практически одинаков у всех представителей одного вида. Неспецифический иммунитет обеспечивает борьбу с инфекцией на ранних этапах ее развития, когда специфический иммунитет еще не сформировался. Состояние неспецифического иммунитета определяет предрасположенность человека к различным банальным инфекциям, возбудителями которых являются условно патогенные микробы. Иммунитет бывает видовым или врожденным (например, человека к возбудителю чумы собак) и приобретенным.

Естественный пассивный иммунитет. АТ от матери передаются ребенку через плаценту, с грудным молоком. Он обеспечивает кратковременную защиту от инфекции, так как АТ расходуются и их количество уменьшается, но обеспечивают защиту до формирования собственного иммунитета.

Естественный активный иммунитет. Выработка собственных АТ при контакте с антигеном. Клетки иммунологической памяти обеспечивают наиболее стойкий, иногда пожизненный иммунитет.

Приобретенный пассивный иммунитет. Создается искусственно путем введения готовых АТ (сыворотки) от иммунных организмов (сыворотки против дифтерии, столбняка, ядов змей). Иммунитет такого типа также непродолжителен.

Приобретенный активный иммунитет. Небольшое количество антигенов вводят в организм в виде вакцины. Этот процесс называют вакцинацией. Используют убитый или ослабленный антиген. Организм не заболевает, но вырабатывает АТ. Часто производят повторное введение, и оно стимулирует более быстрое и продолжительное образование АТ, которые обеспечивают длительную защиту.

Специфичность антител. Каждое антитело специфично для определенного антигена; это связано с уникальной структурной организацией аминокислот в вариабельных участках его легких и тяжелых цепочек. Аминокислотная организация имеет разную пространственную конфигурацию для каждой антигенной специфичности, поэтому когда антиген вступает в контакт с антителом, многочисленные простетические группы антигена как зеркальное изображение соответствуют таким же группам антитела, благодаря чему между антителом и антигеном осуществляется быстрое и плотное связывание. Если антитело высокоспецифично и имеется много мест связи, происходит мощное сцепление между антителом и антигеном посредством: (1) гидрофобных связей; (2) водородных связей; (3) ионного притягивания; (4) ван-дер-вааль-совых сил. Комплекс антиген-антитело также подчиняется термодинамическому закону действия масс.

Структура и функции иммунной системы.

Структура иммунной системы. Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это специализированная, анатомически обособленная ткань, разбросанная по всему организму в виде различных лимфоидных образований. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (групповые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, миндалины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образования, разбросанные по всему организму), а также циркулирующие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками. Основными функциональными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуляции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме достигает 1012, а общая масса лимфоидной ткани составляет примерно 1-2 % от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).

Функции иммунной системы. Иммунная система выполняет функцию специфической защиты от антигенов, представляющую собой лимфоидную ткань, способную комплексом клеточных и гуморальных реакций, осуществляемых с помощью набора иммунореагентов, нейтрализовать, обезвредить, удалить, разрушить генетически чужеродный антиген, попавший в организм извне или образовавшийся в самом организме.

Специфическая функция иммунной системы в обезвреживании антигенов дополняется комплексом механизмов и реакций неспецифического характера, направленных на обеспечение резистентности организма к воздействию любых чужеродных веществ, в том числе и антигенов.

Серологические реакции

Реакции между антигенами и антителами in vitro или серологические реакции широко используются в микробиологических и серологических (иммунологических) лабораториях с самыми разнообразными целями:

серодиагностики бактериальных, вирусных, реже других инфекционных заболеваний,

сероидентификации выделенных бактериальных, вирусных и других культур различных микроорганизмов

Серодиагностику проводят с помощью набора специфических антигенов, выпускаемых коммерческими фирмами. По результатам серодиагностических реакций судят о динамике накопления антител в процессе заболевания, о напряженности постинфекционного либо поствакцинального иммунитета.

Сероидентификацию микробных культур проводят для определения их вида, серовара с помощью наборов специфических антисывороток, также выпускаемых коммерческими фирмами.

Каждая серологическая реакция характеризуется специфичностью и чувствительностью. Под специфичностью понимают способность антигенов или антител реагировать только с гомологичными антителами, содержащимися в сыворотке крови, либо с гомологичными антигенами соответственно. Чем выше специфичность, тем меньше ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

В серологических реакциях участвуют антитела, принадлежащие главным образом к иммуноглобулинам классов IgG и IgM.

Реакция агглютинации представляет собой процесс склеивание и выпадение в осадок корпускулярного антигена (агглютиногена) под воздействием специфических антител (агглютининов) в растворе электролита в виде глыбок агглютината.