Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:

1) α-адреноблокаторы;

2) β-адреноблокаторы;

3) α-, β-адреноблокаторы.

α-Адреноблокаторы

α 1 -Адреноблокаторы

К α 1 -адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин (Terazosin; корнам), доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин – 18–24 ч.

Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Побочные эффекты α 1 -адреноблокаторов:

– умеренная рефлекторная тахикардия;

– ортостатическая гипотензия;

– заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);

– периферические отеки;

– учащенное мочеиспускание.

Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном α 1А -адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Альфузозин (Alfuzosin; дальфаз) – α 1 -адреноблокатор. Оказывает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

α 2 -Адреноблокаторы

Йохимбин (Yohimbine) – алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe yohimbe). В связи с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС йохимбин оказывает центральное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счёт блокады периферических α 2 -адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.

Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического гормона).

Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают внутрь 1–3 раза в день.

Побочные эффекты йохимбина:

– повышенная возбудимость;

– тремор;

– некоторое снижение артериального давления;

– тахикардия;

– головокружение;

– головная боль;

– диарея.

α 1 -, α 2 -Адреноблокаторы

Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и внесинаптические α 2 -адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние симпатической иннервации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды и вызывает их расширение.

В то же время фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы норадренергических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 32).

Рис. 32. Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.

Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора – норадреналина – в сердце (связано с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов) (рис. 33).

Рис. 33. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β 1 -адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β 2 -адренорецепторы сосудов (рис. 34).

Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путём. Фентоламин используют для профилактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.

Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно, облитерирующий эндартериит).

Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме. При феохромоцитоме на фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов стимулирует β 2 -адренорецепторы и ещё больше снижает артериальное давление.

Побочные эффекты фентоламина:

Выраженная тахикардия;

Головокружение;

Заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);

Ортостатическая гипотензия;

Повышение секреции слюнных желез и желез желудка;

Нарушение эякуляции.

При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β-адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления.

Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаптические α 1 -адренорецепторы и пресинаптические α 2 –адренорецепторы. Оказывает гипотензивное и седативное действия. Уменьшает абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни движения.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы – средства первого ряда при лечении:

1) тахиаритмий и экстрасистолии;

2) стенокардии;

3) артериальной гипертензии.

В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию. β-Адреноблокаторы делят на:

1) β 1 -, β 2 -адреноблокаторы;

2) β 1 -адреноблокаторы;

3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

β 1 -, β 2 -адреноблокаторы

К β 1 -, β 2 -адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, пенбутолол, тимолол.

Пропранолол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β 1 -адренорецепторов :

1) угнетает деятельность сердца:

а) ослабляет сокращения сердца;

б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);

в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);

г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.

В связи с блокадой β 2 -адренорецепторов :

1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);

2) повышает тонус гладких мышц бронхов;

3) повышает сократительную активность миометрия;

4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.

Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола – около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард – 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.

Показания к применению пропранолола:

1) Стенокардия напряжения ; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода при вазоспастической стенокардии пропранолол противопоказан.

2) Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие).

3) Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применён при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.

4) Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β 2 -адренорецепторы кровеносных сосудов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

При систематическом назначении пропранолола в течение 1–2 недель сужение сосудов сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью);

2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;

3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β 1 -адренорецепторов);

4) блокадой пресинаптических β 2 -адренорецепторов (уменьшается выделение норадреналина симпатическими волокнами).

Пропранолол применяют также:

При гипертрофической кардиомиопатии;

При тиреотоксикозе (симптоматическая терапия);

При эссенциальном (семейном) треморе (блок β 2 -адренорецепторов скелетных мышц);

Для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головного мозга);

Для ослабления абстиненции после приёма алкоголя;

При тревоге, напряжении (уменьшает тахикардию).

При лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами пропранолол применяют после снижения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают α-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до α-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (блокируя β 2 -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).

Побочные эффекты пропранолола:

Чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);

Слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;

Брадикардия;

Затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);

Сухость глаз (уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;

Ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов);

Повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм);

Повышение тонуса и сократительной активности миометрия;

Снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (устранение гипергликемического действия адреналина, связанного с активацией β 2 -адренорецепторов); пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.

Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ночные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП.

Для применения пропранолола характерен выраженный синдром отмены : при резком прекращении приёма препарата возможно обострение коронарной недостаточности, артериальной гипертензии.

Противопоказан пропранолол при сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II–III степеней, вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала), спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), феохромоцитоме (при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление; применяется только на фоне α-адреноблокаторов), беременности. Пропранолол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.

Надолол (Nadolol; коргард) отличается от пропранолола длительным действием – до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематического лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.

Тимолол (Timolol) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки.

Тимолола малеат (Timolol maleate) применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель 1–2 раза в день (тимолол в отличие от пропранолола не оказывает местноанестезирующего действия).

Снижение внутриглазного давления при действии тимолола связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внутриглазная жидкость образуется за счёт секреции клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол:

1) блокирует β 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внутриглазной жидкости;

2) в связи с блокадой β 2 -адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтрацию (табл. 6).

После закапывания раствора тимолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 20 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 24 ч.

Таблица 6. Препараты, применяемые при глаукоме

Catad_tema Болезни органов мочевыделительной системы - статьи

Применение блокаторов a1-адренорецепторов в урологической практике

Опубликовано в журнале:
Военно-медицинский журнал, 7"2007 Шаплыгин Л.В., заслуженный врач РФ, профессор, полковник медицинской службы

Нарушение акта мочеиспускания - одна из наиболее частых жалоб, являющихся основанием для обращения к урологу. Распространённость расстройств мочеиспускания прямо пропорциональна возрасту. В наибольшей степени этому недугу подвержены люди старше 50 Лет. Согласно международным данным, у 31% мужчин в возрасте от 50 до 80 лет имеется средней степени или значительно выраженная дисфункция, проявляющаяся симптомами нижних мочевых путей (СНМП).

Термин СНМП является общеупотребительным и включает совокупность симптомов, условно разделяющихся на обструктивные (ослабление струи мочи, прерывистое, затруднённое мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, задержка мочи) и ирритативные (императивные позывы, учащённое дневное и ночное мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при возникновении позыва). СНМП чаще всего развиваются при инфравезикальной обструкции.

Как известно, инфравезикальную обструкцию составляют 2 компонента: 1-й - механический и 2-й - динамический .

Первый компонент является следствием непосредственного увеличения аденоматознымй узлами транзиторной и периуретральной простатических зон (обеспечивает 61% общего уретрального давления).

Действие механизма второго компонента инфравезикальной обструкции обусловливается увеличивающейся активностью симпатических нервных волокон и чувствительностью α 1 -адренорецепторов , повышающих тонус мышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы (ПЖ) и обеспечивающих 39% общего уретрального давления . Помимо катехоламинового воздействия важное значение имеет влияние ишемического фактора (спазма сосудов), вызывающего в совокупности вторичные структурно-функциональные изменения детрузора в связи с повреждением гладкомышечных элементов мочевого пузыря.

Причин возникновения СНМП много. Однако наиболее частыми из них традиционно считаются доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы (ДГПЖ, РПЖ). В развитии ДГПЖ первостепенное значение приобретает стромальная и железистая пролиферация в периуретральной зоне ПЖ, связанная с замедленным апоптозом (отсутствием программируемой клеточной гибели) и повышенной пролиферацией клеток. В результате увеличивается абсолютный объём аденоматозной ткани.

Результаты исследований в последние годы дают основание полагать, что при ДГПЖ возрастает активность функции симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и ПЖ. Повышенная активность функции симпатической нервной системы ухудшает кровоснабжение органов малого таза, в частности мочевого пузыря. В итоге наступает гипоксия мочевого пузыря, ухудшаются биоэнергетика и сократительная способность детрузора.

Наиболее грозное осложнение ДГПЖ - развитие острой задержки мочи - ОЗМ (табл.1). Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о. возрастании почти в 3-4 раза риска развития ОЗМ в связи с увеличением объёма ПЖ (>40 мл) и уровня простато-специфического антигена (ПСА) более 1,4нг/мл .

Таблица 1. Частота причин возникновения острой задержки мочи у мужчин (по S.Choong, M.Emberton)

Риск развития ОЗМ связывают также с увеличением возраста и выраженностью симптомов нарушения мочеиспускания по различным опросникам (IPSS, AUA, Boyarsky). Вероятность развития ОЗМ у мужчин в возрасте старше 70 лет в 8 раз выше, чему 40-летних .

ОЗМ обусловливается анатомической обструкцией, гипертонусом гладких миоцитов и энергетическим дисбалансом детрузора. Стимуляция α-адренергических рецепторов ПЖ, вызванная перерастяжением детрузора при задержке мочи, наряду со вторичным снижением внутрипузырного давления приводит к дальнейшему развитию и сохранению ОЗМ .

Задержка может развиваться не только у пациентов с ДГПЖ. Хирургам нередко приходится оказывать помощь больным с острой задержкой мочеиспускания после любых, даже небольших по объёму операций. Послеоперационную ОЗМ характеризуют как состояние, при котором пациент не способен помочиться в течение 6 - 10 ч после операции. Пальпаторно у него определяется увеличенный мочевой пузырь. Послеоперационная ОЗМ может быть обусловлена отсутствием привычки к мочеиспусканию в лежачем положении, болью в ране при напряжении мышц передней брюшной стенки, снижением тонуса детрузора после наркоза, перидуральной и спинномозговой анестезией.

ОЗМ после различных операций у мужчин пожилого возраста может не иметь чисто рефлекторного характера, а быть следствием ранее нераспознанной ДГПЖ. Иммобилизация у таких больных ведёт к венозному застою в малом тазу, отёку ПЖ, гипотонии детрузора. Вместе взятые данные обстоятельства и провоцирует ОЗМ.

Вероятность возникновения ОЗМ в послеоперационный период выше у страдающих ДГПЖ и имеющих исходные нарушения мочеиспускания. Данное осложнение требует принятия неотложных мер, поскольку при ишурии нарушается опорожнение не только нижних, но и верхних мочевых путей, что грозит развитием острого гнойно-воспалительного процесса. Часто (17%) ишурии сопутствует пузырно-мочеточниковый рефлюкс. А это повышает опасность возникновения острого пиелонефрита. Снижаются почечный кровоток, клубочковая фильтрация и диурез. В результате при ОЗМ может возникнуть почечная недостаточность .

В связи с изложенным особую опасность представляет ишурия у больных, перенёсших нефрэктомию. ОЗМ у них может привести к быстрому развитию острой почечной недостаточности. При возникновении ишурии повышается артериальное давление, нарушается мозговой кровоток, возможно развитие сердечной недостаточности. Происходят патологические сдвиги в состоянии свёртывающей и противосвёртывающей систем крови, что может обусловливать развитие геморрагических и тромбоэмболических осложнений .

Анатомическая и динамическая обструкция, приводящая к повышению давления и нарушениям потока мочи, имеет особо важное значение в патогенезе простатита.

Хронический простатит (ХП) - наиболее распространённое урологическое заболевание у мужчин моложе 50 лет и 3-й по Частоте урологический диагноз в возрасте старше 50 лет (после ДГПЖ и рака простаты) . С возрастом частота заболевания увеличивается и достигает 30-73% .

Несмотря на то что единого мнения об этиологии ХП (СХТБ - синдрома хронической тазовой боли) не существует, большинство урологов признаёт высокую частоту нейрогенных расстройств, приводящих к обструктивному мочеиспусканию у этих больных. При обследовании мужчин в возрасте до 50 лет с клиническим диагнозом ХП функциональная обструкция в зоне простатического отдела уретры выявляется у свыше половины из них, детрузорно-сфинктерная диссинергия - у 24%, нестабильность детрузора - примерно у 50% .

Неполное раскрытие шейки мочевого пузыря при мочеиспускании, сопровождающееся повышенным тонусом уретры с её сужением на уровне наружного сфинктера, значительно повышает в нём давление, способствует возникновению турбулентного тока и снижению максимальной и средней скорости мочи.

Перечисленные обстоятельства приводят к рефлюксу уретрального содержимого в протоки простатических желёз. Следующая за этим воспалительная реакция паренхимы простаты может проявляться асептическим воспалением, если моча стерильная, или же иметь бактериальную природу, если она была инфицирована.

Как бы то ни было, воспалительная реакция вызывает или усугубляет имеющуюся дисфункцию симпатической нервной системы и гиперактивность α-адренорецепторов. Повышение активности α-адренорецепторов, в свою очередь, повышает тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря, сфинктера простаты и задней уретры. В результате ухудшается дренирование простатических ацинусов и усугубляется нарушение уродинамики, провоцирующих повторный рефлюкс. Отёк приводит к ишемизации ткани ПЖ и ещё сильнее усугубляет воспалительный процесс.

Современная стратегия терапии обструктивного мочеиспускания строится на основании сравнения эффективности того или иного способа лечения с потенциальными осложнениями. Начало 90-х годов прошлого века ознаменовалось резким повышением научного интереса урологов к проблеме оптимизации медикаментозной терапии обструктивного мочеиспускания, обусловленного болезнями мочевого пузыря, простаты и уретры. На фоне многообразия лекарственных препаратов, применяемых в лечении СНМП, группа селективных α 1 -адреноблокаторов заняла лидирующие позиции благодаря высокой эффективности, быстроте действия, относительно невысокой цене и небольшой частоте побочных эффектов.

Основой патогенеза нарушения мочеиспускания у большинства урологических больных является уменьшение просвета мочеиспускательного канала за счёт его сдавления увеличенной ПЖ и ослабления функции детрузора. Наиболее явной причиной, ухудшающей качество мочеиспускания, считается повышение возбудимости симпатической нервной системы в области малого таза вследствие различных урологических болезней, таких, как ДГПЖ и хронические воспалительные заболевания - простатит, цистит и уретрит.

α 1 -Адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы ПЖ, занимающей до 60% её объёма при гиперплазии. Благодаря этому нивелируется динамический компонент инфравезикальной обструкции. С другой стороны, усиление кровоснабжения мочевого пузыря за счёт вазодилатации на фоне лечения α 1 -адреноблокаторами улучшает биоэнергетику детрузора, восстанавливает его адаптационную и сократительную активность и уменьшает выраженность расстройства мочеиспускания .

На фоне лечения α 1 -адреноблокаторами пациентов с ДГПЖ выраженность СНМП уменьшается на 35-50%, максимальная объёмная скорость мочеиспускания возрастает на 30-47%, а количество остаточной мочи сокращается на 50%. Одновременно возрастает максимальная скорость мочеиспускания на 1,5-3,5 мл/с, или на 30-47%, снижается максимальное давление детрузора и давление открытия, а также количество остаточной мочи (в среднем на 50%).

Таким образом, уменьшаются инфравезикальная обструкция и выраженность ирритативной симптоматики при лечении α 1 -адреноблокаторами. Указанные положительные изменения появляются обычно на 2-4-й неделе приема препарата и сохраняются на всём протяжении лечения.

Наиболее частые побочные эффекты при лечении α-адреноблокаторами - снижение артериального давления и, как следствие, головокружение, ортостатическая гипотензия и головная боль, возникающие у 4-10% больных, как правило, в первые дни приема препарата. Побочные эффекты наименее выражены у тамсулозина, относящегося к подгруппе α 1a -адреноблокаторов.

α 1a -Адренорецепторы находятся исключительно в ПЖ и составляют 70% от общего количества её адренорецепторов. В связи с высокой селективностью у тамсулозина практически отсутствует вазодилатирующий эффект. Вследствие этого на фоне приёма препарата артериальное давление не снижается, а его эффективность сопоставима с таковой у других α 1 -адреноблокаторов.

У пациентов с ДГПЖ и сопутствующей артериальной гипертензией (что наблюдается в половине случаев) α 1 -адреноблокаторы, влияющие на α 1a - 1b - и 1d - рецепторы, снижают артериальное давление. При исходно нормальных его значениях гипотензивный эффект практиче-ски отсутствует.

При большом объёме ПЖ (более 40 мм 3) и высоком риске прогрессии ДГПЖ рекомендуется комбинированная терапия: α 1 -адреноблокатор + ингибитор 5 α-редуктазы (финастерид), способствующий уменьшению размеров железы.

Длительный опыт применения α-адреноблокаторов помимо эффективности и безопасности симптоматического лечения нарушений мочеиспускания вследствие ДГПЖ показал, что практически не отмечено ОЗМ у пациентов, длительно принимавших α 1 -адреноблокаторы. Более того, благодаря профилактическому приёму α 1 -адреноблокаторов за 5 дней до хирургических операций и 3 дня после них у больных с ДГПЖ, оперированных на других органах, уменьшился риск развития ОЗМ в послеоперационный период: 2,7 против 19,0% в контрольной группе . По данным S.F.McNeill и соавт. , у 55% больных с ОЗМ, обусловленной ДГПЖ и получавших α-адреноблокаторы после удаления уретрального катетера, восстановилось самостоятельное мочеиспускание, у получавших плацебо - 29%.

α 1 -Адреноблокаторы ослабляют динамический компонент обструкции, уменьшают гипоксию детрузора и восстанавливают координированную работу детрузора и замыкательного аппарата мочевого пузыря. Эти обстоятельства дают основание надеяться на минимизацию вероятности развития послеоперационной ишурии. Их приём в предоперационный и ранний послеоперационный периоды будет способствовать адаптации волокон детрузора процессу перерастяжения. Наряду с воздействием на динамический компонент инфравезикальной обструкции α 1 -адреноблокаторы снижают вероятность ОЗМ в послеоперационный период.

Высокая популярность α-адреноблокаторов в лечении ХП и СХТБ объясняется современным представлением об этиологии этих болезней. В силу особенностей механизма действия α-адреноблокаторы обладают поливалентной направленностью и способны воздействовать на несколько звеньев патогенеза ХП (СХТБ) и на факторы, его поддерживающие.

Блокада α-адренорецепторов в области малого таза, ПЖ и мочеполовой диафрагмы восстанавливает нормальную сократительную активность гладких мышц в железе и устраняет застойные явления в простате. При воздействии на зону шейки мочевого пузыря и сфинктерный аппарат уменьшаются или устраняются явления инфравезикальной обструкции. В результате снижается вероятность повторного уретропростатического рефлюкса. Воздействие на α 1d -подтип адренорецепторов спинного мозга благотворно влияет на снижение выраженности нейрогенных расстройств органов малого таза.

С другой стороны, экспериментально доказано улучшение кровоснабжения мочевого пузыря, простаты и органов малого таза на фоне лечения α-адреноблокаторами . Большинство специалистов высказывает мнение о необходимости длительного приема α 1 -адреноблокаторов, ибо при коротких курсах (менее 6-8 мес) лечения часто рецидивируют симптомы. Считается, что длительные курсы терапии α-адреноблокаторами способны необратимо снизить чувствительность α 1 -адренорецепторов и таким образом сохранить эффект лечения после отмены препарата.

В настоящее время в России больным доступны несколько α 1 -адреноблокаторов. Сравнительные исследования во многих урологических клиниках мира доказали их практически равную эффективность. Подбор оптимального препарата этой группы определяется не степенью его воздействия на симптомы, а в основном удобством использования, частотой побочных эффектов и доступностью для пациентов.

Материал и методы

В урологическом центре Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко в последние 3 года накоплен обширный клинический опыт лечения доксазозином (зоксоном) и тамсулозином (фокусином) пациентов с различными заболеваниями мочеполовой системы - ДГПЖ, ХП (СХТБ), а также в пред- и послеоперационный периоды для предупреждения послеоперационных осложнений. Мы проанализировали применение зоксона и фокусина у 273 пациентов в возрасте от 52 до 74 лет (табл. 2, 3).

Таблица 2. Распределение урологических пациентов в соответствии с нозологической формой и лечением препаратом, абс. число

Группа	Зоксон	Фокусин	Итого
1-я-ДГПЖ	163	44	207
2-я - хронический простатит	32	13	45
3-я - СХТБ	17	4	21
Всего...	212	61	273

Таблица 3. Распределение пациентов после хирургических вмешательств в послеоперационный период, абс. число

Оценивали влияние препаратов на выраженность СНМП по шкалам IPSS и QOL, на максимальную скорость потока мочи (Q max), объём остаточной мочи и артериальное давление, а также переносимость терапии. Кроме того, оценивали применение этих препаратов в послеоперационный период для профилактики нарушения мочеиспускания у 71 пациента после хирургических вмешательств на органах грудной и брюшной полостей и костях.

Результаты и обсуждение

Доброкачественная гиперплазия простаты

Проанализированы результаты лечения 207 пациентов с ДГПЖ. Их средний возраст - 64,8 года. У всех лечившихся имелась выраженная ирритативная симптоматика при умеренных проявлениях инфравезикальной обструкции.

Препараты принимали по схеме: зоксон - ежедневно вечером, перед сном. Начальная его доза - 1 мг/сут; затем доза постепенно возрастала в течение 1-2 нед до 2 мг/сут, далее - до 4 мг/сут. Сравнивались данные до и после назначения препаратов. Средний период наблюдения - 3 мес.

Оценивали влияние зоксона и фокусина на выраженность СНМП по шкале IPSS, на максимальную скорость потока мочи (Q max), среднюю скорость потока мочи (Q ave), функциональную ёмкость мочевого пузыря, объём остаточной мочи, артериальное давление, сексуальную функцию (по МИЭФ), мнение пациента об эффективности терапии, нежелательные эффекты, вызванные приёмом препаратов.

В обеих группах пациентов (табл. 4) статистически значимо снизилось проявление обструктивных и ирритативных СНМП, описываемых шкалой IPSS. Качество жизни пациентов существенно улучшилось (р<0,01). Наблюдались увеличение Q max почти на 2 мл/с и субъективное улучшение качества самостоятельного мочеиспускания (n=199, или 96,1±1,3%).

Таблица 4. Влияние зоксона и фокусина на основные функциональные показатели у пациентов с ДГПЖ,

Показатели систолического и диастолического артериального давления изменились на фоне лечения зоксоном: отмечен гипотензивный эффект, среднее снижение систолического АД - 7,2±4,8 мм рт. ст., а диастолического - 6,6±3,8 мм рт. ст. У 3 пациентов на фоне первого приёма 4 мг зоксона однократно появились симптомы артериальной гипотонии (слабость, головокружение) в первые 30 мин после первого приёма препарата. Однако это не явилось основанием для отмены лечения зоксоном.

У одного пациента при первом приёме 4 мг/г зоксона артериальное давление снизилось с 140/90 до 110/70 мм рт. ст. В связи с этим больной стал получать доксазозин по 2 мг/сут. В дальнейшем (при коррекции антигипертензивной терапии) дозу зоксона удалось повысить до 4 мг/сут.

При лечении фокусином не отмечалось влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление. Отмечен быстрый эффект препаратов: улучшение параметров мочеиспускания уже на 1-й неделе лечения.

Хронический простатит (симптомы нижних мочевых путей)

Проанализированы результаты лечения 66 пациентов с ХП и СХТБ. Их средний возраст составил 50,2 года (табл. 5).

Таблица 5. Влияние зоксона и фокусина на основные функциональные показатели у пациентов с хроническим простатитом (СХТБ),сокра-тительна

Благодаря применению α 1 -адреноблокаторов зоксона и фокусина наблюдалось симптоматическое улучшение у 99% пациентов с ХП (СХТБ): уменьшение суммы баллов по шкалам IPSS и QOL, возросло значение Q max , снизился объём остаточной мочи.

Профилактика острой задержки мочи

С целью профилактики послеоперационной задержки мочи, а также для сокращения времени катетеризации мочевого пузыря препараты применяли по следующей схеме: зоксон - 1 мг/сут до операции, в послеоперационный период - 4 мг/сут в течение 2 дней; фокусин - по 1 капсуле до операции и в течение 2 сут после операции.

Все пациенты принимали препарат в положении лёжа при тщательном контроле артериального давления. Благодаря лечению у большинства пациентов быстро (в течение первых суток после операции) восстанавливалось самостоятельное мочеиспускание. Не наблюдалось ни одного случая послеоперационной задержки мочи.

У всех пациентов во время лечения не было ни одного отказа от терапии зоксоном и фокусином. Отмечалась хорошая переносимость этих препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Зоксон и фокусин являются эффективными препаратами для лечения обструктивной и ирритативной симптоматики болезней мочевого пузыря, предстательной железы и уретры. Применив этих α1-адреноблокаторов при болезнях ПЖ приводит к достоверному снижению баллов по шкале IPSS, улучшению качества жизни пациентов, увеличению максимальной скорости мочеиспускания и уменьшению объёма остаточной мочи.

2. Лечение зоксоном и фокусином хорошо переносится пациентами.

3. Применение зоксона и фокусина у пациентов в пред- и послеоперционный периоды позволяет сократить время катетеризации мочевого пузыря и уменьшить возможные неблагоприятные последствия катетризации, предупредить развитие послеоперационной задержки мочи.

4. Зоксон и фокусин могут быть рекомендованы для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией ПЖ, хроническим простатитом, синдромом хронической тазовой боли, а также в пред- и послеоперационный периоды с целью предупреждения задержки мочи и сокращения времени катетеризации.

Литература
1. Аляев Ю.Г., Борисов Б.В., Мельников А.В. Применение альфа-адреноблокаторов для профилактики и лечения послеоперационной острой задержки мочи // Актуальные вопросы урологии: Материалы юбилейной науч.-практ. конф., посвященной 100-летию клиники им. А.В.Вишневского. Казань, 17 нояб. 2000 г. - Казань: Медицина, 2000. -С. 47-52.
2. Антипов Д.В. Неотложные аденомэктомия и трансуретральная электрорезекция аденомы предстательной железы: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1982. - 20 с.
3. Хомяков Б.К. Неотложное хирургическое лечение больных аденомой предстательной железы, осложнённой хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Л., 1986. - 19 с.
4. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е., Данилов В.В. // Урология. - 2000. -№ 2, прил. - С. 14-19.
5. ПушкарьД.Ю., Лоран О.Б., Раснер П.И. // Consilium med. - 2002. - Т. 4, № 7. - С. 19.
6. Аbbои М., Salomon М., Chopin М. et al. //Ann. Urol. Paris. -1996. - Vol. 30 - P. 302-310.
7. Choong S., Emberton M. // BJU Intern. - 2000. - Vol. 85. - P. 186-201.
8. Kaplan SA, Bowers D.L., Te A.E., Olsson С A //J. Urol. - 1996. - Vol. 155 (4). - P. 1305-1308.
9. Kaplan SA, Bowers D.L., Те A. E., Olsson CA // J. Urol. - 1996. - Vol. 155 - P. 1305-1308.
10. Lepor H. // Urol. Clin. North. Am. - 1995. -Vol. 22.-P. 375-386.
11. Luzzi G. // Int. STD AIDS. - 1996. -Vol. 7. - P. 471-478.
12. Marberger M.J., Andersen J.T., Nickel J.C. et al. // Eur. Urol. - 2000. - Vol. 38. - P. 563-568.
13. McNaughton-Collins M., Stafford R.S. et al. //J. Urol. - 1998. - Vol. 159. - P. 1224-1228.
14. McNeill S.F., Daruwala P.D., Mitchell I.D.C. et. al. // BJU Intern. - 1999. - Vol. 84. -P. 622-627.
15. Zermann D.H., Schmidt R.A. Neurophysiology of the pelvic floor: Its role in prostate and pelvic pain. Textbook of prostatitis. -Oxford: UK, ISIS Medical Media, 1999. -P. 95-105.

Бета-адреноблокаторами называются препараты, которые обратимо (временно) блокируют различные виды (β 1 -, β 2 -, β 3 -) адренорецепторов.

Значение бета-адреноблокаторов трудно переоценить. Они являются единственным классом препаратов в кардиологии, за разработку которого вручена . Присуждая премию в 1988 году, Нобелевский комитет назвал клиническую значимость бета-адреноблокаторов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад ».

Препаратами дигиталиса (растения Наперстянки, лат. Digitalis) называют группу сердечных гликозидов (дигоксин, строфантин и др.), которые используются для лечения хронической сердечной недостаточности примерно с 1785 года.

Краткая классификация бета-адреноблокаторов

Все бета-адреноблокаторы делятся на неселективные и селективные.

Селективность (кардиоселективность ) - способность блокировать только бета1-адренорецепторы и не влиять на бета2-рецепторы, поскольку полезное действие бета-адреноблокаторов обусловлено преимущественно блокадой бета1-рецепторов, а основные побочные эффекты — бета2-рецепторов.

Другими словами, селективность — это избирательность, выборочность действия (от англ. selective - выборочный). Однако эта кардиоселективность лишь относительная - в больших дозах даже селективные бета-адреноблокаторы могут частично блокировать и бета2-адренорецепторы. Обратите внимание, что кардиоселективные препараты сильнее снижают диастолическое (нижнее) давление , чем неселективные.

Еще у некоторых бета-адреноблокаторов имеется так называемая ВСА (внутренняя симпатомиметическая активность ). Реже ее называют ССА (собственная симпатомиметическая активность ). ВСА — это способность бета-адреноблокатора частично стимулировать подавляемые им бета-адренорецепторы, что уменьшает побочные эффекты («смягчает» действие препарата).

Например, бета-адреноблокаторы с ВСА в меньшей степени снижают ЧСС , а если частота сердечных сокращений исходно низкая, то даже иногда могут ее повысить.

Бета-адреноблокаторы со смешанным действием:

• Карведилол — смешанный α 1 -, β 1 -, β 2 -адреноблокатор без ВСА.
• Лабеталол — α-, β 1 -, β 2 -адреноблокатор и частичный агонист (стимулятор) β 2 -рецепторов.

Полезные эффекты бета-адреноблокаторов

Чтобы понимать, чего мы можем достигнуть от применения бета-адреноблокаторов, надо разобраться в эффектах, возникающих при .

Схема регуляции сердечной деятельности .

Адренорецепторы и действующие на них катехоламины [], а также надпоченики, выделяющие адреналин и норадреналин прямо в кровеносное русло, объединяют в симпатоадреналовую систему (САС). Активация симпатоадреналовой системы происходит:

• у здоровых людей при стрессе ,
• у больных при ряде заболеваний:
  • инфаркт миокарда ,
  • острая и хроническая сердечная недостаточность (сердце не справляется перекачивать кровь. При ХСН возникают одышка (у 98% больных), утомляемость (93%), сердцебиение (80%), отеки, кашель ),
  • артериальная гипертензия и др.

Бета1-адреноблокаторы ограничивают эффекты адреналина и норадреналина в организме, тем самым приводя к 4 важнейшим эффектам :

1. уменьшению силы сокращений сердца,
2. снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС),
3. уменьшению проводимости в проводящей системе сердца,
4. снижению риска аритмий.

Теперь подробнее по каждому пункту.

Уменьшение силы сердечных сокращений

Уменьшение силы сердечных сокращений приводит к тому, что сердце выталкивает кровь в аорту с меньшей силой и создает там меньший уровень систолического (верхнего) давления. Снижение силы сокращений уменьшает работу сердца и, соответственно, потребность миокарда в кислороде.

Снижение ЧСС

Снижение ЧСС позволяет сердцу больше отдыхать. Это, пожалуй, важнейший из , о которых я писал раньше. Во время сокращения (систолы) мышечная ткань сердца не кровоснабжается, поскольку коронарные сосуды в толще миокарда пережаты. Кровоснабжение миокарда возможно только в период его расслабления (диастолу) . Чем выше ЧСС, тем меньше общая продолжительность периодов расслабления сердца. Сердце не успевает полноценно отдыхать и может испытывать ишемию (недостаток кислорода).

Итак, бета-адреноблокаторы уменьшают силу сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде, а также удлиняют период отдыха и кровоснабжения сердечной мышцы. Именно поэтому бета-блокаторы оказывают выраженное противоишемическое действие и часто используются для лечения стенокардии , которая является одной из форм ИБС (ишемической болезни сердца). Старое название стенокардии - грудная жаба , по-латински angina pectoris , поэтому противоишемическое действие также называют антиангинальным . Теперь вы будете знать, что такое антиангинальное действие бета-адреноблокаторов.

Обратите внимание, что среди всех классов кардиологических лекарств бета-адреноблокаторы без ВСА лучше всех снижают ЧСС (частоту сердечных сокращений ). По этой причине при сердцебиении и тахикардии (ЧСС выше 90 в минуту) в первую очередь назначаются именно они.

Поскольку бета-блокаторы снижают работу сердца и артериальное давление, они противопоказаны в ситуациях, когда сердце не справляется со своей работой:

• тяжелая артериальная гипотония (АД меньше 90-100 мм рт. ст.),
• острая сердечная недостаточность (кардиогенный шок, отек легких и др.),
• ХСН (хроническая сердечная недостаточность ) в стадии декомпенсации .

Любопытно, что бета-блокаторы должны обязательно использоваться (параллельно с тремя другими классами лек. препаратов - ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами, мочегонными) в лечении начальных стадий хронической сердечной недостаточности . Бета-блокаторы защищают сердце от чрезмерной активации симпатоадреналовой системы и увеличивают продолжительность жизни пациентов. Более подробно я расскажу о современных принципах лечения ХСН в теме про сердечные гликозиды.

Снижение проводимости

Снижение проводимости (снижение скорости проведения электрических импульсов по ) как один из эффектов бета-блокаторов также имеет большое значение. При некоторых условиях бета-блокаторы могут нарушить предсердно-желудочковую проводимость (замедлится проведение импульсов от предсердий к желудочкам в AV-узле ), что станет причиной атриовентрикулярной блокады (AV-блокады) различной степени (от I до III).

Диагноз AV-блокады разных степеней тяжести ставится по ЭКГ и проявляется одним или несколькими признаками:

1. постоянным или циклическим удлинением интервала P-Q больше 0.21 с,
2. выпадением отдельных желудочковых сокращений,
3. снижением ЧСС (обычно от 30 до 60).

Стабильно увеличенная длительность интервала P-Q от 0.21 с и выше.

а) периоды постепенного удлинения интервала P-Q с выпадением комплекса QRS;
б) выпадение отдельных комплексов QRS без постепенного удлинения интервала P-Q.

Выпадает не менее половины желудочковых комплексов QRS.

Импульсы от предсердий к желудочкам вообще не проводятся.

Отсюда совет : если у пациента пульс стал реже 45 ударов в минуту или появилась необычная неравномерность ритма, нужно и, скорее всего, скорректировать дозу препарата.

В каких случаях повышен риск возникновения нарушений проводимости ?

1. Если бета-адреноблокатор назначается пациенту с брадикардией (ЧСС ниже 60 в минуту),
2. если изначально имеется нарушение атриовентрикулярной проводимости (повышено время проведения электрич. импульсов в AV-узле более 0.21 c),
3. если у пациента индивидуально высокая чувствительность к бета-блокаторам,
4. если превышена (неправильно подобрана) доза бета-адреноблокатора.

Для профилактики нарушений проводимости нужно начинать с небольших доз бета-блокатора и повышать дозировку постепенно. При возникновении побочных эффектов бета-адреноблокатор нельзя отменять резко из-за риска тахикардии (сердцебиения). Нужно уменьшить дозировку и отменять препарат постепенно , в течение нескольких дней.

Бета-адреноблокаторы противопоказаны, если у пациента имеются опасные отклонения на ЭКГ, например:

• нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада II или III степени, синоатриальная блокада и др.),
• слишком редкий ритм (ЧСС меньше 50 в минуту, т.е. резкая брадикардия),
• синдром слабости синусового узла (СССУ).

Снижение риска аритмий

Прием бета-адреноблокаторов приводит к снижению возбудимости миокарда . В сердечной мышце становится меньше очагов возбуждения, каждый из которых способен привести к сердечной аритмии. По этой причине бета-блокаторы эффективны при лечении , а также для профилактики и лечения и желудочковых нарушений ритма. Клинические исследования показали, что бета-блокаторы значительно снижают риск развития фатальных (смертельных) аритмий (например, фибрилляции желудочков) и потому активно используются для профилактики внезапной смерти , в том числе при патологическом удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Любой инфаркт миокарда из-за болей и некроза (отмирания) участка мышцы сердца сопровождается выраженной активацией симпатоадреноловой системы . Назначение бета-блокаторов при инфаркте миокарда (если нет указанных выше противопоказаний) существенно снижает риск внезапной смерти.

Показания к применению бета-блокаторов :

• ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность),
• профилактика аритмий и внезапной смерти,
• артериальная гипертензия (лечение повышенного АД),
• другие заболевания с повышением активности катехоламинов [адреналин, норадреналин, дофамин ] в организме:
  1. тиретоксикоз (гиперфункция щитовидной железы),
  2. алкогольная абстиненция () и др.

Побочные эффекты бета-адреноблокаторов

Часть побочных эффектов обусловлена чрезмерным действием бета-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему:

• резкая брадикардия (ЧСС ниже 45 в мин.),
• атриовентрикулярные блокады ,
• артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90-100 мм рт. ст.) - чаще при внутривенном введении бета-адреноблокаторов,
• усиление сердечной недостаточности вплоть до отека легких и остановки сердца,
• ухудшение кровообращения в ногах при снижении сердечного выброса - чаще у пожилых людей с атеросклерозом периферических сосудов или эндартериитом.

Если у пациента имеется феохромоцитома (доброкачественная опухоль мозгового слоя надпочечников или узлов симпатической вегетативной нервной системы, выделяющая катехоламины; встречается у 1 на 10 тыс. населения и до 1% пациентов с гипертонией ), то бета-блокаторы могут даже повысить артериальное давление за счет стимуляции α 1 -адренорецепторов и спазма артериол. Для нормализации АД бета-блокаторы нужно комбинировать с .

В 85-90% случаев феохромоцитома является опухолью надпочечников.

Бета-блокаторы сами по себе проявляют противоаритмический эффект , но в комбинации с другими антиариатмическими препаратами возможно провоцирование приступов желудочковой тахикардии или желудочковой бигеминии (постоянная поочередная смена нормального сокращения и желудочковой экстрасистолы , от лат. bi - два).

Бигеминия.

Остальные побочные эффекты бета-блокаторов являются внесердечными .

Сужение бронхов и бронхоспазм

Бета2-адренорецепторы расширяют бронхи. Соответственно, бета-блокаторы, действующие на бета2-адренорецепторы, суживают бронхи и могут спровоцировать бронхоспазм. Это особенно опасно пациентам с бронхиальной астмой , курильщикам и другим людям с болезнями легких. У них усиливается кашель и одышка . Для профилактики этого бронхоспазма нужно учитывать факторы риска и обязательно применять только кардиоселективные бета-блокаторы , которые в обычных дозах не действуют на бета2-адренорецепторы.

Снижение уровня сахара и ухудшение липидного профиля

Поскольку стимуляция бета2-адренорецепторов вызывает расщепление гликогена и рост уровня глюкозы, то бета-блокаторы могут понижать уровень сахара в крови с развитием умеренной гипогликемии . Людям с нормальным углеводным обменом бояться нечего, а пациентам с , следует быть осторожнее. Кроме того, бета-блокаторы маскируют такие симптомы гипогликемии, как тремор (дрожание ) и сердцебиение (тахикардию ), обусловленные чрезмерной активацией симпатической нервной системы из-за выброса контринсулярных гормонов при гипогликемии. Обратите внимание, что потовые железы контролируются симпатической нервной системой, но в них находятся М-холинорецепторы, не блокирующиеся адреноблокаторами. Поэтому гипогликемия во время приема бета-блокаторов характеризуется особенно сильной потливостью .

Пациентов с сахарным диабетом, находящихся на инсулине, необходимо информировать о повышенном риске развития при использовании бета-адреноблокаторов. Для таких больных предпочтительны селективные бета-блокаторы , не действующие на бета2-адренорецепторы. Пациентам с сахарным диабетом в нестабильном состоянии (плохо предсказуемые уровни глюкозы крови ) бета-блокаторы не рекомендуются, в других случаях - пожалуйста.

Сексуальные нарушения

Возможно развитие импотенции (современное название - эректильная дисфункция ), например, при приеме пропранолола в течение 1 года она развивается в 14% случаев . Также отмечалось развитие фиброзных бляшек в теле полового члена с его деформацией и затруднением эрекции при приеме пропранолола и метопролола . Сексуальные нарушения чаще бывают у лиц с (то есть проблемы с потенцией при приеме бета-блокаторов возникают обычно у тех, у кого они возможны и без лекарств).

Бояться импотенции и по этой причине не принимать лекарства при артериальной гипертензии - ошибочное решение. Ученые выяснили, что длительно повышенное АД приводит к эректильной дисфункции независимо от наличия сопутствующего атеросклероза. При высоком АД стенки сосудов утолщаются, становятся плотнее и не могут снабжать внутренние органы нужным количеством крови.

Другие побочные эффекты бета-адреноблокаторов

Другие побочные эффекты при приеме бета-блокаторов:

• со стороны желудочно-кишечного тракта (в 5-15% случаев): запоры, реже диарея и тошнота.
• со стороны нервной системы : депрессия, нарушения сна.
• со стороны кожи и слизистых : сыпь, крапивница, покраснение глаз, снижение секреции слезной жидкости (актуально для пользующихся контактными линзами) и др.
• при приеме пропранолола изредка бывает ларингоспазм (затрудненный шумный, свистящий вдох) как проявление аллергической реакции. Ларингоспазм возникает как реакция на искусственный желтый краситель тартразин в таблетке примерно через 45 минут после приема препарата внутрь.

Синдром отмены

Если принимать бета-блокаторы длительное время (несколько месяцев или даже недель), а потом внезапно прекратить прием, возникает синдром отмены . В ближайшие после отмены дни возникает сердцебиение, беспокойство, учащаются приступы стенокардии, ЭКГ ухудшается, возможно развитие инфаркта миокарда и даже внезапная смерть .

Развитие синдрома отмены обусловлено тем, что за время приема бета-блокаторов организм приспосабливается к сниженному влиянию (нор)адреналина и повышает количество адренорецепторов в органах и тканях . Кроме того, поскольку пропранолол замедляет превращение гормона щитовидной железы тироксина (T 4) в гормон трийодтиронин (T 3), то некоторые признаки синдрома отмены (беспокойство, дрожание, сердцебиение), особенно выраженные после отмены пропранолола, могут быть вызваны избытком гормонов щитовидной железы.

Для профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенная отмена препарата в течение 14 дней . При необходимости хирургических манипуляций на сердце существуют другие схемы отмены препарата, но в любом случае пациент должен знать свои лекарства : что, в какой дозировке, сколько раз в день и как долго он принимает. Или хотя бы записать их на листике бумаги и носить с собой.

Особенности наиболее значимых бета-блокаторов

ПРОПРАНОЛОЛ (АНАПРИЛИН) - неселективный бета-блокатор без ВСА. Это самый известный препарат из бета-блокаторов. Действует кратковременно - 6-8 часов. Характерен синдром отмены. Жирорастворим, поэтому проникает в головной мозг и обладает успокаивающим действием . Неселективен, поэтому обладает большим количеством обусловленных бета2-блокадой побочных эффектов (суживает бронхи и усиливает кашель, гипогликемия, похолодание конечностей ).

Рекомендуется для приема при стрессовых ситуациях (например, перед экзаменом, см. ). Поскольку иногда возможна повышенная индивидуальная чувствительность к бета-блокатору с быстрым и значительным снижением АД, то первое его назначение рекомендуется проводить под контролем врача с очень малой дозы (например, 5-10 мг анаприлина). Для повышения артериального давления должен вводиться атропин (а не гормоны глюкокортикоиды). Для постоянного приема пропранолол не годится, в этом случае рекомендуется другой бета-блокатор - бисопролол (ниже).

АТЕНОЛОЛ - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. Ранее был популярным препаратом (как и метопролол ). Применяется 1-2 раза в сутки. Водорастворим, поэтому не проникает в головной мозг. Свойствен синдром отмены.

МЕТОПРОЛОЛ - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА, похож на атенолол . Принимается 2 раза в сутки. Атенолол и метопролол сейчас утратили свое значение в связи с распространением бисопролола .

БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН) - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. В основном используется для лечения артериальной гипертензии . Принимается 1 раз в сутки.

БИСОПРОЛОЛ (КОНКОР) - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. Пожалуй, важнейший препарат на сегодняшний день из бета-блокаторов. Удобная форма приема (1 раз в сутки) и надежное плавное 24-часовое антигипертензивное действие . Снижает АД на 15-20%. Не влияет на уровень тиреоидных гормонов и глюкозы крови, поэтому допускается при сахарном диабете. У бисопролола слабее выражен синдром отмены. На рынке много бисопролола разных производителей, поэтому можно подобрать недорогой. В Беларуси самый дешевый на сегодня дженерик - Бисопролол-лугал (Украина).

ЭСМОЛОЛ - выпускается только в растворе для внутривенного введения в качестве антиаритмического препарата . Длительность действия 20-30 минут.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. Тоже отличный препарат. Вызывает плавное снижение АД. Выраженный антигипертензивный эффект наступает через 1-2 недели приема, максимальный - через 4 недели. Небиволол усиливает выработку оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. Наиболее важная функция оксида азота - расширение сосудов . В 1998 года была присуждена Нобелевская премия по медицине с формулировкой «За открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы ». Небиволол имеет ряд дополнительных полезных эффектов :

• сосудорасширяющий [вазодилатирующий] (от лат. vas - сосуд, dilatatio - расширение),
• антиагрегантный (тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование),
• ангиопротективный (защищает сосуды от развития атеросклероза).

КАРВЕДИЛОЛ - α 1 -, β-адреноблокатор без ВСА. Благодаря блокаде α 1 -рецепторов, обладает сосудорасширяющим действием и дополнительно снижает АД. Меньше атенолола снижает ЧСС. Не ухудшает переносимость физических нагрузок. В отличие от других блокаторов, снижает уровень глюкозы крови, поэтому рекомендуется при сахарном диабете 2 типа. Обладает антиоксидантными свойствами , замедляет процессы атеросклероза. Принимается 1-2 раза в сутки. Особенно рекомендуется для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

ЛАБЕТАЛОЛ - α-, β-адреноблокатор и частично стимулирует β 2 -рецепторы. Хорошо снижает АД с незначительным увеличением ЧСС. Оказывает антиангинальное действие. Способен повысить уровень сахара в крови. В больших дозах может вызывать бронхоспазм, как и кардиоселективные бета-блокаторы. Применяется внутривенно при гипертонических кризах и (реже) внутрь 2 раза в день для лечения артериальной гипертензии.

Лекарственные взаимодействия

Как я уже указывал выше, комбинация бета-блокаторов с другими антиаритмическими препаратами потенциально опасна. Впрочем, это проблема всех групп антиаритмических препаратов.

Среди антигипертензивных (гипотензивных) препаратов запрещено лишь сочетание бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов из группы верапамила и дилтиазема . Это связано с повышенным риском кардиальных осложнений, поскольку все указанные препараты действуют на сердце, уменьшают силу сокращений, ЧСС и проводимость.

Передозировка бета-адреноблокаторов

Симптомы передозировки бета-блокаторов:

• резкая брадикардия (ЧСС ниже 45 в минуту),
• головокружение вплоть до потери сознания,
• аритмия,
• акроцианоз (посинение кончиков пальцев ),
• если бета-блокатор жирорастворим и проникает в головной мозг (например, пропранолол ), то могут развиться кома и судороги.

Помощь при передозировке бета-блокаторов зависит от симптомов:

• при брадикардии - атропин (блокатор парасимпатического воздействия), β 1 -стимуляторы (добутамин, изопротеренол, дофамин ),
• при сердечной недостаточности - сердечные гликозиды и мочегонные ,
• при низком АД (гипотонии ниже 100 мм рт. ст.) - адреналин, мезатон и др.
• при бронхоспазме - аминофиллин (эфуфиллин), изопротеренол .

При местном применении (закапывании в глаза) бета-блокаторы уменьшают образование и секрецию водянистой влаги , что снижает внутриглазное давление. Местные бета-блокаторы (тимолол, проксодолол, бетаксолол и др.) используются для лечения глаукомы (заболевание глаз с постепенным из-за повышенного внутриглазного давления ). Возможно развитие системных побочных эффектов , обусловленных попаданием антиглоукомных бета-блокаторов по слёзно-носовому каналу в нос и оттуда в желудок с последующим всасыванием в ЖКТ.

Бета-блокаторы учитываются как возможный допинг и спортсменами должны использоваться с серьезными ограничениями .

Дополнение про Кораксан

В связи с частыми вопросами в комментариях по поводу препарата Кораксан (ивабрадин) выделю его сходства и различия с бета-блокаторами. Кораксан блокирует I f -каналы синусового узла и потому НЕ относится к бета-адреноблокаторам.

	Кораксан (ивабрадин)	Бета-блокаторы
Влияние на возникновение импульсов в синусовом узле	Да, подавляет	Да, подавляют
Влияние на ЧСС	Снижает ЧСС при синусовом ритме	Снижают ЧСС при любом ритме
Влияние на проведение импульсов по проводящей системе сердца	Нет	Замедляют проведение
Влияние на сократимость миокарда	Нет	Снижают сократимость миокарда
Способность предупреждать и лечить аритмии	Нет	Есть (применяются для профилактики и лечения многих аритмий)
Антиангинальный (противоишемический) эффект	Да, используется в лечении стабильной стенокардии	Да, используются в лечении любой стенокардии (при отсутствии противопоказаний)
Влияние на уровень АД	Нет	Снижают АД и часто применяются для лечения гипертензии

Таким образом, кораксан используется для урежения синусового ритма при нормальном (слегка сниженном) АД и отсутствии аритмий. Если АД повышенное или есть сердечные аритмии, нужно использовать бета-блокаторы . Разрешено сочетание кораксана с бета-блокаторами.

Подробнее о кораксане: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_34171.htm

Бета-блокаторы в лечении ХСН

(дополнение от 19.07.2014 )

Группа бета-блокаторов относится к базовым (обязательным) для лечения ХСН (хронической сердечной недостаточности ). По результатам клинических исследований в настоящее время для лечения ХСН рекомендуются 4 препарата:

• карведилол ,
• бисопролол ,
• продленная форма метопролола сукцината ,
• у лиц старше 70 лет также допускается небиволол .

Указанные 4 препарата доказали в клинических исследованиях свою способность улучшать состояние и повышать выживаемость больных с ХСН.

• атенолол,
• метопролола тартрат.

Целью лечения бета-блокаторами при ХСН является снижение ЧСС минимум на 15% от исходной до уровня ниже 70 уд. в минуту (50-60). Установлено, что уменьшение ЧСС на каждые 5 ударов снижает смертность на 18%.

Начальная доза при ХСН составляет 1/8 от терапевтической и медленно поднимается каждые 2-4 недели. При непереносимости и неэффективности бета-блокаторов их сочетают или полностью заменяют блокатором I f -каналов синусового узла - ивабрадином (см. выше Дополнение про Кораксан ).

Подробнее об использовании бета-блокаторов в лечении ХСН читайте в Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 4-го пересмотра , утвержденных в 2012-2013 гг. (PDF, 1 Мб, на русском языке).

Б ета-блокаторы - это группа фармацевтических средств с выраженной способностью угнетать влияние адреналина на особые рецепторы, которые по мере возбуждения вызывают стеноз (сужение) сосудов, ускорение сердечной деятельности, рост артериального давления косвенным путем. Также именуются B-блокаторами, бета-адреноблокаторами.

Медикаменты данной группы опасны при неправильном использовании, провоцируют массу побочных эффектов, в том числе создают риск преждевременной смерти от сердечной недостаточности, внезапной остановки работы мышечного органа (асистолии).

Неграмотное сочетание с препаратами других фармацевтических групп (блокаторами кальциевых, калиевых каналов и прочими) только увеличивают вероятность негативного исхода.

По этой причине назначение лечения проводится исключительно врачом-кардиологом после полной диагностики и выяснения текущего положения вещей.

Выделяют несколько ключевых эффектов, которые играют основную роль и обуславливают результативность применения бета-блокаторов.

Увеличение частоты сокращений сердца - биохимический процесс. В некотором роде он провоцируется воздействием на особые рецепторы, расположенные в сердечной мышце, гормонов коры надпочечников, основной из которых - адреналин.

Обычно именно он становится виновником синусовых тахикардий и прочих форм наджелудочковых, так называемых «неопасных» (говоря условно) аритмий.

Механизм действия Б-блокатора любого поколения способствует подавлению этого процесса на биохимическом уровне, благодаря чем повышения тонуса сосудов не происходит, частота сердечных сокращений падает, двигается в рамки нормы, артериальное давление выравнивается (что может быть и опасно, например, для людей с адекватными показателями АД, так называемых нормотоников).

Общие положительные эффекты, которые и обуславливают широкое применение бета-блокаторов можно представить таким списком:

• Расширение сосудов. Благодаря чему происходит облегчение кровотока, нормализуется скорость, падает сопротивление стенок артерий. Косвенно это и помогает снизить давление у пациентов.
• Снижение частоты сердечных сокращений. Антиаритмический эффект также присутствует. В большей мере он виден на примере использования у лиц с тахикардией наджелудочкового типа.
• Гипогликемический превентивный эффект. То есть препараты группы бета-блокаторов не корректируют концентрацию сахара в крови, но предотвращают развитие такого состояния.
• Снижение артериального давления. До приемлемых цифр. Этот эффект далеко не всегда желателен, потому средства применяются с большой осторожностью у пациентов с пониженным АД или же вовсе не назначаются.

Внимание:

Есть и один нежелательный эффект, который присутствует всегда, независимо от типа медикамента. Это сужение просвета бронхов. Особенно опасно такое влияние для пациентов с заболеваниями дыхательной системы.

Классификация

Типизировать препараты можно по группе оснований. Многие способы не имеют никакого значения для простых пациентов и понятны скорее практикам и фармацевтам, основаны на фармакокинетике и особенностях влияния на организм.

Основной метод классификации наименований - по превалирующему потенциалу воздействия на сердечнососудистую и иные системы. Соответственно выделяют три группы.

Кардионеселективные бета-2 адреноблокаторы (1 поколение)

Имеют самую широкую сферу применения, однако и на количестве противопоказаний и опасных побочных эффектов подобное сказывается весьма существенно.

Типичная черта неселективных препаратов заключается в возможности одновременно воздействовать на оба вида адренорецепторов: бета-1 и бета-2.

• Первый расположен в сердечной мышце, потому средства и называются кардиоселективными.
• Второй локализуется в матке, бронхах, сосудах, также и в кардиальных структурах.

По этой причине кардионеселективные препараты без фармацевтической выборочности воздействуют одновременно на все системы организма таким непосредственным путем.

Сказать что одни лучше, а другие хуже невозможно. Все медикаменты имеют собственную сферу применения, потому и оцениваются, исходя из конкретного случая.

Тимолол

Для терапии сердечнососудистых патологий не применяется, что не делает его менее важным средством.

Формально являясь неселективным, медикамент обладает способностью мягко понижать уровень давления, что делает его идеальным средством для терапии ряда форм глаукомы (заболевание глаз, при котором происходит рост тонометрических показателей).

Считается жизненно важным медикаментом, включен в соответствующий перечень. Используется в каплях.

Надолол

Мягкий, кардионеселективный бета-2 адреноблокатор, который применяется для лечения ранних стадий гипертонической болезни, запущенные формы корректирует с трудом, потому практически не назначается ввиду сомнительного действия.

Основная сфера использования Надолола - . Считается довольно старым препаратом, с осторожностью применяется при проблемах с сосудами.

Пропранолол

Обладает выраженным действием. Эффект преимущественно кардиальный.

Медикамент способен снизить частоту ударов сердца, уменьшает сократимость миокарда, быстро воздействует на уровень артериального давления.

Парадоксально, но чтобы применять такое лекарство нужно иметь неплохое здоровье, потому как при выраженной кардиальной недостаточности, склонности к критическому падению уровня АД и коллаптоидным состояниям, медикамент запрещен.

Анаприлин

Широко используется в рамках системной терапии артериальной гипертензии, заболеваний сердца без снижения сократительной способности миокарда.

Широко известен за возможность быстро и эффективно купировать приступы наджелудочковых аритмий, в основном .

Однако может спровоцировать (резкое сужение) сосудов, потому должен применяться с осторожностью.

Внимание:

Вискен

Используется для терапии артериальной гипертензии на ранних стадиях, обладает мягкой фармакологической активностью.

Незначительно снижает частоту сердечных сокращений и насосную функцию миокарда, потому не может применяться в рамках терапии собственно кардиальных расстройств.

Часто провоцирует бронхоспазм, сужение дыхательных путей. Потому почти не назначается пациентам, страдающим пульмонологическими заболеваниями (ХОБЛ, астма и прочие).

Аналог - Пиндолол. Идентичен Вискену, и в том, и в другом случае в составе находится одноименное действующее вещество.

Неселективные бета-адреноблокаторы (сокращенно БАБ) включают массу противопоказаний, несут большую опасность при неправильном использовании.

При этом зачастую обладают выраженным, даже грубым эффектом. Что также требует точного и строгого дозирования медикаментов данной группы.

Кардиоселективные бета-1 адреноблокаторы (2 поколение)

Бета-1 адреноблокаторы целенаправленно воздействуют на одноименные рецепторы в сердце, это делает их медикаментами узкой направленности. Эффективность не страдает, скорее наоборот.

Изначально считаются более безопасными, хотя самостоятельно принимать их все равно нельзя. Особенно в сочетаниях.

Используется в большей мере для купирования острых состояний, сопряженных с нарушением сердечного ритма.

Эффективно устраняет различные отклонения, не только наджелудочкового типа. В ряде случаев используется параллельно с Амиодароном, который считается основным в деле терапии нарушения ЧСС и приналдлежит к другой группе.

Для постоянного применения подходит мало, потому, как сравнительно тяжело переносится, провоцирует «побочки».

Дает быстрый необходимый результат. Полезное действие проявляется спустя час и менее.

Биодоступность также зависит от индивидуальных особенностей организма, текущих функциональных характеристик тела пациента.

Кардиоселективный бета-адреноблокатор для систематического приема. В отличие от Метопролола, начинает работать спустя 12 часов, но и эффект сохраняется дольше.

Медикамент подходит для продолжительного приема, основной результат - нормализация уровней артериального давления и частоты сердечных сокращений. Предотвращение рецидивов аритмии.

Талинолол (Корданум)

Принципиально не отличается от Метопролола. Имеет идентичные показания. Используется в рамках купирования острых состояний.

Список бета-адреноблокаторов неполный, представлены только наиболее распространенные и часто встречающиеся наименования медикаментов. Есть множество аналогов и идентичных препаратов.

Подбор «на глаз» не дает результатов практически никогда, требуется проведение тщательной диагностики.

Но даже в этом случае нет гарантий, что препарат подойдет. Потому настоятельно рекомендуется госпитализация на короткий срок для назначения качественного курса лечения.

Бета-блокаторы последнего поколения

Современные бета-блокаторы последнего, третьего поколения представлены коротким перечнем «Целипрололом» и «Карведилолом».

Они имеют свойства воздействовать как на бета, так и на альфа адренорецепторы, что делает их самыми широкими в плане применения и фармацевтической активности.

Целипролол

Принимают для быстрого снижения артериального давления. Может использоваться на протяжении длительного времени.

Оказывает влияние на характер функциональной активности еще и сердечной мышцы. Назначается пациентам разных возрастных групп.

Карведилол

Поскольку способен блокировать и альфа-рецепторы - эффективно расширяет сосуды.

Применяется не только в рамках терапии заболеваний сердечнососудистой системы, но и в качестве профилактического средства для нормализации коронарного кровотока, что абсолютно необходимо, если речь идет о предотвращении инфаркта.

Дополнительный эффект смешанных бета-блокаторов заключается в способности устранять экстрапирамидные расстройства.

Иногда такое действие используется для коррекции отклонений при приеме нейролептиков. Все же это крайне рискованно, потому широкого использования в качестве медикаментов для замены Циклодола и прочих Карведилол не получил.

Выбор конкретного наименования, группы, должен основываться на результатах диагностики.

Показания

Основания для применения зависят от типа медикамента и конкретного наименования. Если обобщить несколько видов препаратов, выйдет следующая картина.

• Первичная гипертензия. Обуславливается собственно заболеваниями сердца и сосудов, сопровождается стойким постепенным ростом артериального давления. При хронизации расстройство трудно поддается коррекции.
• Вторичная или . Обуславливается нарушением гормонального фона, работы почек. Может протекать доброкачественно, неотличимо от первичной или злокачественно со стремительным скачком артериального давления до критических отметок и сохранением кризового статуса на протяжении неопределенно долгого времени вплоть до деструкции органов-мишеней и летального исхода.
• Аритмии разных типов. В основном наджелудочковые. Для прерывания острого состояния и превенции развития дальнейших повторных эпизодов, рецидивов расстройства.
• . Антианинальный эффект препаратов основан на снижении потребности сердца, его структур в кислороде и питательных веществах. Однако нужно применение сопряжено с определенными рисками, стоит оценить сократительную способность миокарда и склонность к инфаркту.
• в начальных стадиях. Использование обусловлено все тем же антиангинальным действием.

В рамках дополнительного применения, в качестве средств вспомогательного профиля, бета-блокаторы назначаются при феохромоцитоме (опухоли коры надпочечников, синтезирующей норадреналин).

Возможно использование при текущем гипертоническом кризе для нормализации ритма сердца, расширения сосудов (вазодилатационный эффект присущ в основном смешанных бета-блокаторам. Вроде Карвиделола, которые влияют еще и на альфа-рецепторы).

Противопоказания

Ни в коем случае медикаменты указанной фармацевтической группы не используются при наличии хотя бы одного основания из представленных ниже:

• Выраженная артериальная гипотензия.
• Брадикардия. Падение частоты сердечных сокращений до уровня 50 ударов в минуту и менее.
• Инфаркт миокарда. Потому как бета-блокаторы имеют свойство ослаблять сократительную способность, что в данном случае недопустимо и смертельно опасно.
• , дефекты проводящей системы сердца, нарушение движения импульса по пучку Гиса.
• до коррекции состояния.

Относительные противопоказания требуют учета. В некоторых случаях препараты могут назначаться, но осторожно:

• Бронхиальная астма, выраженная дыхательная недостаточность.
• Феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов.
• Хроническая обструктивная болезнь легких.
• Текущий прием антипсихотических препаратов (нейролептиков). Не всегда.

Что касается беременности, грудного вскармливания, применение не рекомендуется. Разве что в крайних случаях, когда потенциальная польза превышает возможный ущерб. Чаще всего это опасные состояния, способные навредить здоровью или даже унести жизнь пациентки.

Побочные эффекты

Нежелательных явлений масса. Но они проявляются не всегда и далеко не в равной мере. Некоторые препараты переносятся легче, другие куда тяжелее.

Среди обобщенного перечня можно назвать такие нарушения:

• Сухость глаз.
• Слабость
• Сонливость.
• Головная боль.
• Снижение ориентации в пространстве.
• Тремор, дрожание конечностей.
• Бронхоспазм.
• Диспепсические явления. Отрыжка, изжога, послабление стула, тошнота, рвота.
• Гипергидроз. Повышенное потоотделение.
• Кожный зуд, сыпь, крапивница.
• , падение артериального давления, сердечная недостаточность и прочие кардиальные явлений, потенциально опасные для жизни.
• Есть побочные эффекты и со стороны лабораторных показателей крови, но обнаружить из собственными силами невозможно.

Список препаратов бета-блокаторов насчитывает не один десяток наименований, принципиальная разница между ними заметна не всегда.

В любом случае, необходима консультация кардиолога для подбора подходящего терапевтического курса. Самостоятельно можно навредить и сделать только хуже.

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. Необходимость включения бета-адреноблокаторов в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) очевидна: за последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС), а также при некоторых формах тахиаритмий. Традиционно в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.

Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N.?Langly в 1905 г., а в 1906 г. H.?Dale подтвердил ее в практике.

В 90-е годы было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:

Бета1-адренорецепторы, которые расположены в сердце и через которые опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца — насоса: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости миокарда, усиление сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты);

Бета2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо- и вазодилятационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина;

Бета3-адренорецепторы, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов, принимают участие в термогенезе и липолизе.
Идея использования бета-адреноблокаторов в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J.?W.?Black, которому в 1988 году вместе с сотрудниками, cоздателями бета-адреноблокаторов, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад».

Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.

Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.

Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.

Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов , основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

Уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);

Снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса-Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);

Сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT);

Замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).

Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:

Уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие), что суммарно приводит к снижению минутного сердечного выброса (МОС);

Снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме;

Перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса;

Центральным угнетением симпатического тонуса;

Блокадой постсинаптических периферических бета-адренорецепторов в венозном сосудистом русле, с уменьшением притока крови к правым отделам сердца и снижением МОС;

Конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание;

Повышением уровня простагландинов в крови.

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.

Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола (Бисогамма). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата (рис. 1).

В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.

I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.

В середине 1980-х годов на мировом фармацевтическом рынке появились бета-адреноблокаторы III поколения с низкой селективностью к бета1, 2-адренорецепторам, но с сочетанной блокадой альфа-адренорецепторов.

Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол (его дженерический аналог с брендовым названием Карведигамма®) обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.

В 1982-1983 годах в научной медицинской литературе появились первые сообщения о клиническом опыте применения карведилола при лечении ССЗ.

Ряд авторов выявили протективное действие бета-адреноблокаторов III поколения на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антиоксидантным действием бета-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на бета-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембранстабилизирующее действие бета-блокаторов с изменением проводимости натрия через них и ингибированием ПОЛ.

Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерное для первых двух поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.

Карведилол метаболизируется в печени (глюкуронирование и сульфатация) с помощью ферментной системы цитохрома Р450, с использованием семейства ферментов — CYP2D6 и CYP2C9. Антиоксидантное действие карведилола и его метаболитов обусловлено наличием в молекулах карбазольной группы (рис. 2).

Метаболиты карведилола — SB 211475, SB 209995 угнетают ПОЛ в 40-100 раз активнее, чем сам препарат, а витамин Е — примерно в 1000 раз.

Применение карведилола (Карведигаммы®) при лечении ИБС

Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, бета-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность бета-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, бета-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного ИМ и смертность от инфаркта на 20% .

Однако не только селективные бета-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный бета-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной альфа1-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит — улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Одновременно карведилол блокирует апоптоз (программируемая смерть) кардиомиоцитов в зоне ишемии, сохраняя объем функционирующего миокарда. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим бета-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH-. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca++, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca++-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов .

Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам, карведилол может превосходить традиционные бета1-селективные адреноблокаторы в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ИБС. Как показано Das Gupta et al., у больных с дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием брадикардии .

Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимало участие 313 пациентов, показало, что, по сравнению с верапамилом, карведилол в большей степени уменьшает ЧСС, систолическое АД и произведение ЧСС ´ АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости .
Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные бета1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией. Они принимали карведилол по 25-50 мг два раза в сутки или метопролол по 50-100 мг два раза в сутки . В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была очень хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло заметных изменений типов нежелательных явлений.

Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других бета-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым ИМ (CHAPS) и постинфарктной ишемической дисфункцией ЛЖ (CAPRICORN) . Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) — пилотного исследования влияния карведилола на развитие ИМ. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого ИМ. Лечение начинали в течение 24 часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49%.

Полученные в ходе исследования CHAPS эхографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (< 45%) показали, что карведилол значительно улучшает восстановление функции ЛЖ после острого ИМ, как через 7 дней, так и через 3 месяца. При лечении карведилолом масса ЛЖ достоверно уменьшалась, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, она увеличивалась (р = 0,02). Толщина стенки ЛЖ также значительно уменьшилась (р = 0,01). Карведилол способствовал сохранению геометрии ЛЖ, предупреждая изменение индекса сферичности, эхографического индекса глобального ремоделирования и размера ЛЖ. Следует подчеркнуть, что эти результаты были получены при монотерапии карведилолом. Кроме того, исследования с таллием-201 в этой же группе пациентов показали, что только карведилол значимо снижает частоту событий при наличии признаков обратимой ишемии. Собранные в ходе вышеописанных исследований данные убедительно доказывают наличие явных преимуществ карведилола перед традиционными бета-адреноблокаторами, что обусловлено его фармакологическими свойствами.

Хорошая переносимость и антиремоделирующий эффект карведилола указывают на то, что данный препарат способен снизить риск смерти у пациентов, перенесших ИМ. Крупномасштабное исследование CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN) было посвящено изучению влияния карведилола на выживаемость при дисфункции ЛЖ после ИМ. Исследование CAPRICORN впервые продемонстрировало, что карведилол в комбинации с ингибиторами АПФ способен снизить общую и сердечно-сосудистую смертность, а также частоту повторных не смертельных инфарктов в этой группе пациентов. Новые доказательства того, что карведилол является, по меньшей мере, столь же, если не более эффективным в отношении обратного развития ремоделирования у пациентов с ХСН и ИБС, подтверждают необходимость более раннего назначения карведилола при ишемии миокарда. Кроме того, особого внимания заслуживает действие препарата на «спящий» (гибернирующий) миокард .

Карведилол в лечении АГ

Ведущая роль нарушения нейрогуморальной регуляции в патогенезе АГ сегодня не вызывает сомнений. Оба основных патогенетических механизма гипертонии — увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления — контролируются симпатической нервной системой. Поэтому бета-адреноблокаторы и диуретики долгие годы были стандартом гипотензивной терапии.

В рекомендациях JNC-VI бета-адреноблокаторы рассматривались в качестве препаратов первого ряда при неосложненных формах гипертонической болезни, так как в контролируемых клинических исследованиях была доказана только способность бета-адреноблокаторов и диуретиков снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность . Согласно результатам метаанализа проведенных ранее многоцентровых исследований бета-адреноблокаторы не оправдали ожиданий в отношении эффективности снижения риска развития инсультов. Отрицательные метаболические эффекты и особенности влияния на гемодинамику не позволили им также занять ведущее место в процессе уменьшения ремоделирования миокарда и сосудов . Однако следует отметить, что включенные в метаанализ исследования касались только представителей второго поколения бета-адреноблокаторов — атенолола, метопролола и не включали данных о новых препаратах класса. С появлением новых представителей этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением сердечной проводимости, сахарным диабетом, нарушениями липидного обмена, почечной патологией. Применение именно этих препаратов позволяет расширить область применения бета-адреноблокаторов при АГ.

Наиболее перспективными при лечении пациентов с АГ из всех представителей класса бета-адреноблокаторов являются препараты с вазодилятирующими свойствами, одним из которых является карведилол.

Карведилол обладает длительным гипотензивным действием. Согласно результатам метаанализа гипотензивного действия карведилола более чем у 2,5 тыс. больных АГ, АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный гипотензивный эффект развивается через 1-2 недели . В этом же исследовании приводятся данные об эффективности препарата в разных возрастных группах: достоверных различий в уровне АД на фоне 4-недельного приема карведилола в дозе 25 или 50 мг у лиц в возрасте моложе или старше 60 лет не установлено.

Важным является тот факт, что в отличие от неселективных и некоторых бета1-селективных адреноблокаторов, бета-блокаторы с вазодилятирующей активностью не только не снижают чувствительность тканей к инсулину, но даже немного усиливают ее . Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность — эффект, который в большой степени обусловлен бета1-адреноблокирующей активностью, которая повышает активность липопротеинлипазы в мышцах, что в свою очередь усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению глюкозы тканями. Сравнение эффектов различных бета-блокаторов подтверждает эту концепцию. Так, в рандомизированном исследовании назначали карведилол и атенолол больным сахарным диабетом 2-го типа и АГ . Было показано, что после 24-недельной терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р = 0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,04), триглицеридов (р = 0,01) и перекисное окисление липидов (р = 0,04).

Как известно, дислипидемия является одним из четырех основных факторов риска развития ССЗ. Особенно неблагоприятно сочетание ее с АГ. Однако прием некоторых бета-адреноблокаторов также может приводить к нежелательным изменениям уровня липидов крови . Как уже упоминалось, карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов . В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола на профиль липидов у больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией . В исследование были включены 250 пациентов, которые методом рандомизации были распределены в группы лечения карведилолом в дозе 25-50 мг/сут или ингибитором АПФ каптоприлом в дозе 25-50 мг/сут. Выбор каптоприла для сравнения определялся тем, что он либо не оказывает эффекта, либо положительно влияет на обмен липидов. Длительность лечения составила 6 месяцев. В обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. Благоприятный эффект карведилола на обмен липидов, скорее всего, связан с его альфа-адреноблокирующей активностью, поскольку было показано, что блокада бета1-адренорецепторов вызывает вазодилятацию, вследствие чего улучшается гемодинамика, а также уменьшается выраженность дислипидемии .

Помимо блокады бета1-, бета2- и альфа1-рецепторов, карведилол обладает также дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами , что важно учитывать в плане воздействия на факторы риска ССЗ и обеспечения защиты органов-мишеней у больных АГ.

Таким образом, метаболическая нейтральность препарата допускает его широкое применение у пациентов с АГ и сахарным диабетом, а также у пациентов с МС, что особенно важно при лечении лиц пожилого возраста .

Альфа-блокирующее и антиоксидантное действия карведилола, обеспечивающие периферическую и коронарную вазодилятацию, способствуют влиянию препарата на параметры центральной и периферической гемодинамики, доказано положительное влияние препарата на фракцию выброса и ударный объем ЛЖ, что особенно важно при лечении больных АГ с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью .

Как известно, АГ часто сочетается с поражением почек и при выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать возможные неблагоприятные воздействия медикаментозного препарата на функциональное состояние почек. Применение бета-адреноблокаторов в большинстве случаев может быть сопряжено с уменьшением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Наличие у карведилола бета-адреноблокирующего эффекта и обеспечение вазодилятации, как было показано, положительно влияет на функцию почек .

Таким образом, карведилол сочетает в себе бета-блокирующие и сосудорасширяющие свойства, что обеспечивает его эффективность в лечении АГ.

Бета-адреноблокаторы в лечении ХСН

ХСН — одно из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно ухудшающих качество и продолжительность жизни больных. Распространенность сердечной недостаточности очень велика, это самый частый диагноз у пациентов старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных с ХСН, что связывают с повышением выживаемости при других ССЗ, в первую очередь, при острых формах ИБС. По данным ВОЗ, 5-летняя выживаемость больных с ХСН не превышает 30-50%. В группе пациентов, перенесших ИМ, до 50% умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации терапии по поводу ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных с ХСН.

Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН, признаны бета-адреноблокаторы , поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих патогенетических механизмов развития ХСН. Компенсаторная, на начальных этапах заболевания, гиперсимпатикотония в последующем становится основной причиной ремоделирования миокарда, возрастания триггерной активности кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии органов-мишеней.

История применения бета-адреноблокаторов при терапии больных с ХСН насчитывает 25 лет . Крупномасштабные международные исследования CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS утвердили в качестве препаратов первого ряда бета-адреноблокаторы для лечения пациентов с ХСН , подтвердив их безопасность и эффективность при лечении таких больных (табл .). Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ бета-адреноблокаторов, наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов, способствует улучшению течения ХСН, показателей качества жизни, снижает частоту госпитализации — на 41% и риск смерти больных ХСН на 37% .

Согласно Европейским рекомендациям 2005 года применение бета-адреноблокаторов рекомендовано у всех пациентов с ХСН в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматическому лечению . Причем согласно результатам мультицентрового исследования COMET, которое явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного бета-адреноблокатора II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект, на выживаемость при среднем сроке наблюдения 58 месяцев, карведилол на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти .

Это обеспечило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет. Указанное преимущество карведилола обусловлено отсутствием кардиоселективности и наличием альфа-блокирующего эффекта, что способствует уменьшению гипертрофического ответа миокарда на норадреналин, снижению периферического сосудистого сопротивления, подавлению выработки ренина почками. Кроме того, в клинических испытаниях у больных с ХСН доказано антиоксидантное, противовоспалительное (снижение уровней ФНО-альфа (фактора некроза опухоли), интерлейкинов 6-8, С-пептида), антипролиферативное и антиапоптотическое действие препарата, что также обусловливает его значительные преимущества при лечении данного контингента больных не только среди препаратов своей, но и других групп .

На рис. 3 представлена схема титрования доз карведилола при различных патологиях сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, карведилол, обладая бета- и альфа-адреноблокирующим эффектом с антиоксидантной, противовоспалительной, антапоптической активностью, стоит в ряду самых эффективных препаратов из класса бета-адреноблокаторов, применяемых в настоящее время при лечении ССЗ и МС.

Литература

Devereaux P.?J., Scott Beattie W., Choi P.?T. L., Badner N.?H., Guyatt G.?H., Villar J.?C. et al. How strong is the evidence for the use of perioperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2005; 331: 313-321.

Feuerstein R., Yue T.?L. A potent antioxidant, SB209995, inhibits oxy gen-radical-mediated lipid peroxidation and cytotoxicity // Pharmacology. 1994; 48: 385-91.

Das Gupta P., Broadhurst P., Raftery E.?B. et al. Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Am J Cardiol. 1990; 66: 1118-1123.

Hauf-Zachariou U., Blackwood R.?A., Gunawardena K.?A. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 95-100.

Van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pec toris // Am J Cardiol 1999; 83: 643-649.

Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. 2005; 7: J15-J21.

Dargie H.?J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarc tion in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2001; 357: 1385-1390.

Khattar R.?S., Senior R., Soman P. et al. Regression of left ventricular remodeling in chronic heart failure: Comparative and combined effects of captopril and carvedilol // Am Heart J. 2001; 142: 704-713.

Dahlof B., Lindholm L., Hansson L. et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-hypertension) // The Lancet, 1991; 338: 1281-1285.

Rangno R.?E., Langlois S., Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31: 8-15.

Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545-1553.

Steinen U. The once-daily dose regimen of carvedilol: a meta-analysis approach //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S128-S133.

Jacob S. et al. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. 1998.

Giugliano D. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955-959.

Kannel W.?B. et al. Initial drug therapy for hypertensive patients with dyslipidaemia // Am Heart J. 188: 1012-1021.

Hauf-Zahariou U. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95-100.

Fajaro N. et al. Long-term alfa 1-adrenergic blockade attenuates diet-indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913-919.

Yue T.?L. et al. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur J Pharmacol. 1994; 251: 237-243.

Ohlsten E.?H. et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscule cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury // Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 6189-6193.

Poole-Wilson P.?A. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003; 362 (9377): 7-13.

Ner G. Vasodilatory action of carvedilol //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S5-S11.

Agrawal B. et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Hum Hypertens. 1996; 10: 551-555.

Marchi F. et al. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertention and effects on microalbuminuria: multicenter, randomized.

Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J., 2005; 7: J5-J10.

Waagstein F., Caidahl K., Wallentin I. et al. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short-term and long-term metoprolol followed by withdrawal and readministration of metoprolol // Circulation 1989; 80: 551-563.

The International Steering Commitee on behalf of the MERIT-HF Studi Group // Am. J.?Cardiol., 1997; 80 (suppl. 9 B): 54J-548J.

Packer M., Bristow M.?R., Cohn J.?N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. 1996; 334: 1349.

COPERNICUS investigators resource. F.?Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.

Does R., Hauf-Zachariou U., Praff E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Am. J.?Cardiol. 1999; 83: 643-649.

Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet, 1997; 349: 375-380.

А. М. Шилов
М. В. Мельник *, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов **

*ММА им. И. М. Сеченова, Москва
**Клиника Московского института кибернетической медицины, Москва