13.6. Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) -хроническое заболевание суставов, неизвестной этиологии, с которым связано значительное нарушение трудоспособности и необходимость значительных затрат в области здравоохранения. Характеренхронический воспалительный синовит ,обычно с симметричным вовлечением периферических суставов, который может прогрессировать с развитием деструкции хряща, костных эрозий и деформаций. Наиболее часто встречающиеся симптомы: боль, припухание и болезненность пораженных суставов; утренняя или постоянная скованность, общие симптомы, такие как слабость, быстрая утомляемость, похудание. Внесуставные проявления включают ревматоидные узлы, васкулит, офтальмологическую патологию. Начало РА может быть постепенным или, менее часто, острым.
В популяции РА развивается приблизительно у 0,8% (от 0,2% до 2,1%). Уровень общей заболеваемости увеличивается с возрастом, наиболее характерен дебют заболевания в возрасте сорока-пятидесяти лет. Женщины поражаются приблизительно в три раза чаще мужчин, однако эти различия уменьшаются с возрастом. Вероятно, в этиологии РА играют роль как наследственность, так и факторы внешней среды. Генетическая предрасположенность связана с главным комплексом гистосовместимости II класса и кодируется HLA-DR генами .
Функциональная недостаточность часто имеет место на ранних стадиях РА и у большинства пациентов прогрессирует. В течение 2 лет от начала РА более 70% пациентов имеют рентгенологические признаки поражения суставов. Темпы прогрессирования максимальны на ранних стадиях заболевания.
Патогенез ревматоиднго артрита.
В норме сустав выстлан синовиальной мембраной, которая состоит из 2 слоев клеток, покрывающих соединительную ткань и кровеносные сосуды. Синовиальная мембрана состоит из клеток типа А, имеющих костномозговое происхождение и принадлежащих к макрофагальной линии, и клеток типа В - тканевых клеток, имеющих мезенхимальное происхождение.
У больных РА в пораженных суставах развивается массивная инфильтрация клетками крови, имеющими костномозговое происхождение - моноцитами и лимфоцитами, которые, в основном, инфильтрируют саму синовиальную мембрану, и полинуклеарными лейкоцитами, которые мигрируют в синовиальную жидкость.
Эти иммунные клетки продуцируют цитокины, которые связываются с рецепторами на поверхности иммунных и других типов клеток и регулируют каскад реакций, в результате которого развивается хроническое воспаление. Воспаленную синовиальную мембрану называют паннусом, она богато васкуляризирована. Помимо воспаления синовиальной мембраны, паннус инициирует местные деструктивные процессы, ведущие к повреждению хрящевой ткани.
Цитокины могут потенциировать или подавлять воспаление. В пораженных суставах при РА провоспалительные цитокины преобладают над противовоспалительными Ключевым провоспалительным цитокином, способствующими развитию как хронического воспаления, так и деструкции хряща и потере костной ткани, является фактор некроза опухоли (TNFα). TNFαпродуцируется, главным образом, макрофагами и Т-лимфоцитами.
TNFαпроявляет целый ряд провоспалительных эффектов :
способствует воспалительному ответу и индуцирует экспрессию других провоспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и GM-CSF, индуцирует экспрессию молекул адгезии, таких как межклеточные молекулы адгезии (ICAM) и Е-селектин, которые способствуют дальнейшей инфильтрации синовиальной мембраны иммунными клетками;
может усиливать продукцию таких ферментов, как металло-протеиназы,которые усугубляют разрушение хрящевой и других тканей.
Действие TNFαи других цитокинов, вероятно, лежит в основе многих проявлений ревматоидного синовита, таких как воспаление тканей, повреждение хряща и костной ткани, и системных проявлений ревматоидиого артрита.
Диагностика РА.
Для установления диагноза используются критерии классификации РА Американской Ревматологической Ассоциации, пересмотренные в 1987 году.
Дифференциальный диагноз следует проводить с системной красной волчанкой, гонококковым артритом, болезнью Лайма, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартритом.
Ддиагностические критерии ревматоидного артрита
При установлении диагноза могут быть полезными лабораторные данные .Ревматоидный фактор , который представляет собой аутоантитела к Fc-фрагменту IgG 1, не является специфичным для РА, но присутствует более чем у 67% больных РА. У пациентов, имеющих высокие титры ревматоидного фактора, более вероятно тяжелое течение заболевания и внесуставные проявления.Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) повышена практически у всех пациентов с активным РА. Другие острофазовые показатели, в том числеС-реактивный белок (СРВ), также повышены, и их уровень коррелирует с активностью заболевания.
Лечение РА.
Целью лечения является уменьшение боли, улучшение или поддержание функции суставов, снижение выраженности синовита, предотвращение повреждения структур суставов, поддержание функций и контроль над системными проявлениями. Лечение включает нелекарственные методы, такие как отдых, физиотерапия и гимнастика, фармакотерапию и хирургические методы.
Фармакотерапия РА включает как препараты, уменьшающие выраженность симптомов, так и препараты, модифицирующие течение заболевания.
Классификация антиревматической терапии (по материалам 5 заседания Международной Лиги по Борьбе с Ревматизмом Всемирной Организации Здравоохранения (МЛБР/ВОЗ), 1993 год). В эту классификацию включены категории, разработанные европейскими экспертами, она подразделяет препараты:
тип А (симптом-модифицирующие),
тип В (болезнь-модицифирующие)
тип С (структурно-модифицирующие).
Классификация антиревматических препаратов
Класс симптом-модифицирующихантиревматических препаратов включает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и кортиокостероиды. Последние надежно и быстро купируют симптомы воспаления, однако вызывает опасения их способность вызвать серьезные токсические эффекты. Представляется наиболее вероятным, что частота развития побочных эффектов кортикостероидов зависит от дозы. Есть данные, позволяющие предположить, что низкие дозы кортикостероидов могут замедлить рентгенологическое прогрессирование эрозивного артрита.
Модифицирующие болезньантиревматические препараты назывались также медленно действующими антиревматическими препаратами. Этот класс включает целый ряд препаратов, в том числе МТ, циклофосфамид, антималярийные препараты, соли золота. Механизм действия многих при РА неизвестен. Предполагается, что многие из них обладают минимальным, неспецифическим противовоспалительным или анальгетическим действием.
Метотрексат (МТ), антагонист фолиевой кислоты, стал стандартом терапии больных РА. Хотя известно, что МТ ингибирует определенные ферменты, его механизм действия при РА, обеспечивающий антивоспалительное и иммуносупрессивное действие, может быть несколько шире
В связи с тяжестью клинических проявлений и прогрессирующим характером РД все большее признание получает агрессивный подход к лечению. Такой подход подразумевает раннее назначение и их комбинирование для оптимального контроля над воспалением и уменьшения деструкции суставов на протяжении заболевания. Когда монотерапия неэффективна, широко используются комбинации различных препаратов.
По мере улучшения нашего понимания иммунологических процессов, лежащих в основе РА, развиваются новые биологические методы лечения, направленные на специфические компоненты иммунной системы. В противоположность относительно неспецифическим эффектам многих, точный механизм действия которых неизвестен, биологические методы лечения направлены на специфические молекулы, принимающие участие в определенных воспалительных и иммунных процессах. Анти-TNF-а терапия - новый метод, при котором связывается и ингибируется ключевой провоспалительный цитокин - фактор некроза опухоли альфа.
Анти- TNF α терапия
Анти- TNF α терапия представляет собой чрезвычайно важный новый подход к лечению в тех случаях, когда оно неэффективно, и РА прогрессирует, несмотря на рано начатую агрессивную терапию. Современные руководства рекомендуют рассматривать возможность назначения анти-TNF α терапии пациентам с активным РА после неэффективного лечения одним или более препаратами, из группы модифицирующих болезнь. Активный РА может быть определен по нескольким показателям, включая Индекс Активности Болезни (DAS) >3,2, не менее 15 припухших или болезненных суставов, повышение сывороточной концентрации СРБ или СОЭ.
К категории “базисных препаратов” относятся препараты, обладающие способностью за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, замедлять темпы суставной деструкции. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с "монотерапии" НПВП, а назначение "базисных" противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, "не отвечающими" на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что PA "доброкачественное" заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем "базисными" противоревматическими препаратами, токсичность которых превосходит "пользу" от их назначения. В последние годы стало особенно очевидным, что наибольшая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА (впервые 6-12 месяцев), а назначение базисной терапии в дебюте болезни чаще приводит к ремиссии РА. Поэтому, современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни (желательно в течение первых 3 месяцев). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза РА (высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений). Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях базисные препараты недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.
Можно сформулировать следующие основные принципы использования базисных препаратов в терапии РА:
эти средства должны назначаться сразу же после установления достоверного диагноза
лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов
Типичной ошибкой в терапии РА может считаться начало лечения с наиболее слабых (хотя и наиболее хорошо переносимых) базисных препаратов - чаще всего с делагила или плаквенила. В большинстве случаев, за исключением самых легких вариантов болезни, это приводит к потере времени и облегчает раннее развитие деструктивных изменений суставов. Использование малоэффективных базисных препаратов на ранних стадиях РА очень часто являются причиной того, что действительно эффективные препараты назначаются с опозданием на несколько лет.
длительность лечения базисными препаратами не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии, их применение при развитии клинического улучшения целесообразно проводить в течение неопределенно длительного времени (возможно снижение дозы)
Принцип курсового лечения (типа рекомендаций ограничится назначением 1 г "чистого золота" и т.п.) совершенно не оправдан, т.к. после отмены базисного препарата даже на фоне полной ремиссии через некоторый период времени практически всегда развивается обострение. При этом повторное назначение того же базисного средства дает обычно не столь заметные результаты, как предыдущие.
отсутствие лечебного эффекта конкретного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.
отсутствие лечебного эффекта базисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базисных препаратов или об использовании биологических методов лечения.
динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными препаратами осуществляет врач-ревматолог
Отдельной проблемой лечения базисными препаратами является их вторичная неэффективность, т.е. развитие обострения заболевания после периода отчетливого улучшения и даже клинической ремиссии, несмотря на продолжающееся назначение того же базисного препарата. Причина этого феномена неясна. Возможно, что в его основе лежат случайные мутации иммунокомпетентных клеток, приводящие в конечном итоге к накоплению клеток, не чувствительных к данному базисному средству, но сохраняющих свойства развивать аутоиммунные реакции против собственных тканей.
Ниже будут рассмотрены конкретные представители базисных препаратов.
Метотрексат
Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние 10-15 лет метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения РА.
Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата.
Механизм действия метотрексата реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, участвующих в обмене фолиевой кислоты. Причем подавление активности дегидрофолатредуктазы, приводящее к истинному иммунодепрессивному эффекту, выявляется при применении только высоких доз метотрексата, чаще применяемых в онкологии и гематологии. Низкие дозы метотрексата, применяемые в терапии РА, оказывают клинический эффект не связанный с прямым антипролиферативным действием препарата, а с высвобождением адениозина, обладающего противовоспалительной активностью. При применении низкодозовой терапии метотрексатом у больных РА отмечено подавление спонтанного синтеза IgM и IgM-РФ, снижение уровня сывороточных Ig основных классов, что совпадало с положительным клиническим эффектом. Выявлено подавление функциональной активности лимфоидных клеток уже через 48 часов после приема метотрексата, при практически неизменных количественных показателей T- B-лимфоцитов и Т-субпопуляций. Установлена также взаимосвязь клинического эффекта при терапии метотрексатом и снижении концентрации острофазовых белков крови.
Противовоспалительные эффекты метотрексата могут реализовываться через угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) и снижение их биологической активности, с подавлением образования супероксидных радикалов, а также через подавления продукции протеолитических ферментов, и снижение активности фосфолипазы А2. Одной из особенностей фармакокинетики метотрексата является его способность накапливаться в воспаленной синовиальной оболочке, что помогает объяснить его эффективность при РА.
Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.
Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием вызывает развитие острых и хронических токсических реакций. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту) - 5 мг в неделю. У пациентов с избыточным весом (более 90 кг) при нормальной функции почек начальная доза может составлять 10 мг в неделю. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата внутрь рекомендуется назначать его дробно по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы, в 3 приема, 2 дня в неделю. Эффект оценивается через 6-8 недель, и при его отсутствии в условиях хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Нарастание эффективности от применения доз выше 25-30 мг в неделю не доказано.
Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема (отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте) или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При парентеральном применении метотрексата (внутримышечно, подкожно, внутривенно капельно) вся недельная доза препарата вводится однократно.
Улучшение клинических показателей при пероральном приеме метотрексата наступает на 4-8 неделе лечения и достигает максимума к 3-6 месяцу. Эффективность метотрексата в дозе 10-25 мг/неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях и колеблется по данным различных авторов от 60 до 80\%. Тем не менее, частота ремиссии на фоне постоянного приема метотрексата не превышает 5-15\%. Кроме того, клиническое улучшение, развившееся при лечении метотрексатом имеет четкую зависимость от дозы и быстро исчезает после отмены препарата. Имеются данные о том, что более 50\% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно длительнее, чем прием других “базисных” препаратов, и прекращение лечения чаще связано с развитием побочных действий, чем с неэффективностью препарата. Отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения у 10-32,6\% больных.
Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у 22-30\% больных, получающих низкие дозы метотрексата, соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других базисных средств. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и, даже порой ниже, чем при приеме некоторых НПВП.
Побочные эффекты развивающиеся на фоне лечения метотрексатом могут быть условно разделены на 3 основные категории:
эффекты связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой кислоты;
идиосинкразические или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;
реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).
Наиболее частыми побочными эффектами являются диспептические расстройства (30,1\%), повышение содержания печеночных ферментов (16,1\%), аллергические проявления (12,9\%), и нарушения со стороны периферической крови (31,2\%). Нефропатии (11,8\%), обострение очагов хронической инфекции (9,7\%), язвенный стоматит (6\%) возникают реже. Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, не более чем в 1,4\% случаев, что связано с низким накоплением метотрексата в костномозговых клетках. Одним из наиболее тяжелых, хотя и редких осложнений является поражение легких, которое наблюдается у 1-8\% больных. В целом частота отмены метотрексата из-за побочных эффектов составляет 12-15\%.
Динамическое наблюдение за побочными эффектами метотрексата включает регулярный контроль лабораторных показателей: общий анализ крови с тромбоцитами, АСТ, АЛТ (каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц), мочевина, креатинин (каждые 6-12 месяцев), рентгенография грудной клетки (повторить при появлении кашля и одышки).
Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуется:
избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и, по возможности, диклофенака натрия) и использовать НПВП короткого действия
в день приема метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах
принимать метотрексат в вечернее время
уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата
перейти на парентеральное введение метотрексата
принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/сутки (5-10 мг/неделю) через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего приема
назначить противорвотные средства
исключить прием алкоголя и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин.
Противопоказаниями к назначению метотрексата являются: заболевания печени, инфекции, тяжелое поражение легких, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/минуту), панцитопения, злокачественные новообразования, беременность, лактация.
Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета-анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества метотрексата перед другими базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выявляемое при рентгенологическом исследовании. Однако есть результаты, охватывающие несколько контролируемых исследований, что длительный прием метотрексата (до 90 мес.) позволяет замедлять темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ремиссии.
Развитие резистентности к метотрексату представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. О возможности формирования резистентности к низким дозам метотрексата могут свидетельствовать данные клинических исследований о возможности обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз метотрексата и о необходимости постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к метотрексату может быть связана с нарушением транспорта метотрексата в клетку, ослаблением полиглютаминирования, нарушением связывания препарата с дегидрофолатредуктазой, или усилением разрушения полиглютаминированных метаболитов метотрексата.
Сульфасалазин
Сульфасалазин был впервые применен с определенным успехом для лечения РА в 1942 г., но уже через 6 лет получил отрицательную оценку и надолго вышел из употребления. Возможно, что отказ от него отчасти был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты в действительности относятся к длительно действующим антиревматоидным средствам с характерным для них медленным и постепенным развитием улучшения. В 1970-х годах вновь возник интерес к сульфасалазину, и были продемонстрированы его базисные свойства в терапии РА как в открытых, так и - позднее - в двойных слепых исследованиях.
Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, салазопиридазин - аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. Не существует единого мнения о характере воздействия сульфасалазина на иммунную систему и о значении этого воздействия на развитие лечебного эффекта. Есть не вполне бесспорные данные о его тормозящем влиянии на обмен фолиевой кислоты (в частности, уменьшение ее всасывания). В исследованиях in vitro он тормозил пролиферацию синовиальных клеток и продукцию интерлейкинов 1 и 6 стимулированными фибробластами. Указывалось также, что сульфасалазин способен связываться с аденозиновыми рецепторами и тем самым оказывать антивоспалительное действие. Истинный механизм лечебного действия сульфасалазина при РА остается неизвестным.
Препарат рассчитан на длительный прием, основной лечебной дозой считается 2 г в день. Обычно терапия начинается с назначения 0,5 г (т.е. одной таблетки) в день в течение недели для оценки переносимости; затем суточная доза увеличивается на 0,5 г в неделю, пока не достигнет 2 г/день. Эта доза принимается в течение нескольких месяцев. В случае развития стабильного клинико-лабораторного улучшения на фоне приема конкретной дозы (обычно 2 или 1,5 г в день) - эта доза может быть уменьшена с тем, чтобы в последующем оценить ее реальный эффект.
Сульфасалазин уменьшает клинические проявления суставного синдрома и позволяет у части пациентов уменьшить дозу НПВП, а у отдельных больных - также дозу преднизолона. Развитие ремиссии РА на фоне приема сульфасалазина являлось редкостью. Не отмечалось зависимости между положительной динамикой показателей воспалительной активности РА и рентгенологическим прогрессированием.
Переносимость сульфасалазина вполне удовлетворительная, что облегчает длительное лечение в амбулаторных условиях. К побочным эффектам чаще всего относятся тошнота, боли в животе, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, реже - понос, повышение уровня трансаминаз, стоматит, развитие цианотично-сероватой окраски кожных покровов, что связывалось с образованием сульфогемоглобина (без нарушения связывания кислорода). Очень редко наблюдались агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, тяжелые поражения кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит. Большинство побочных эффектов развивается в первые 3 месяца лечения. Поэтому общий анализ крови рекомендуется делать через каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 недель. Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) – каждые 6 недель, мочевину, креатинин – каждые 3 месяца. АНФ – при подозрении на развитие лекарственной волчанки.
Противопоказаниями к назначению сульфасалазина являются непереносимость сульфаниламидных препаратов и признаки нарушения функции печени и почек.
5315 0
Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), системные васкулиты, серонегативные и микрокристаллические артропатии, относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины.
Этиология многих болезней неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Однако в расшифровке их патогенеза в последние годы наметился очевидный прогресс, что в первую очередь обусловлено расширением знаний о структурных и функциональных особенностях системы иммунитета, механизмах развития иммунного ответа и воспаления.
В настоящее время для лечения ревматических заболеваний используется большое число лекарственных средств с различной химической структурой и фармакологическими механизмами действия, общим свойством которых является способность подавлять развитие воспаления. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительной активностью и так называемые базисные противоревматические препараты (соли золота, антималярийные препараты, цитотоксики и др.), которые, как полагают, оказывают более глубокое воздействие на иммунную систему и воспалительные процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний. Интенсивно разрабатываются новые подходы к лечения, основанные на использовании иммунотерапевтических методов.
В нашей стране было опубликовано несколько монографий, посвященных фармакотерапии ревматических заболеваний (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, 1985; В. А. Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология, 1989; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова. Диффузные болезни соединительной ткани, 1994). Однако в последние годы появилось очень большое количество новых клинических и экспериментальных данных, касающихся механизмов действия, тактики применения и эффективности как ранее известных противоревматических препаратов, так и новых лекарственных средств и методов лечения.
В книге систематически изложены современные сведения о наиболее важных противовоспалительных препаратах, однако основной задачей явилось ознакомление с новыми тенденциями в развитии фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний.
Мы надеемся, что книга окажется полезной практическим врачам в лечении больных ревматическими заболеваниями и стимулирует интерес к фармакологическим аспектам ревматологии у специалистов, занимающихся разработкой теоретических проблем медицины, иммунологов, биохимиков, фармакологов.
Одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических заболеваний является РА, для лечения которого используется весь арсенал противоревматических препаратов и методов терапии (В. А. Насонова и М. Г. Астапенко, 1989). Именно поэтому классификации противоревматических препаратов разрабатываются с точки зрения их места в лечении РА.
На основании различий в фармакологических свойствах противоревматические препараты подразделяются на противовоспалительные анальгетики (НПВС); противовоспалительные глюкокортикоиды (ГК), иммуномодулирующие/иммуносупрессивные агенты (соли золота, антималярийные препараты, цитотоксики и др.). Согласно другой классификации НПВС рассматриваются как симптоматические, не влияющие на механизмы развития заболевания, в противоположность модифицирующим болезнь или медленно действующим антиревматическим препаратам, которые, как полагали, влияют на этиопатогенез болезни.
Для классификации противоревматических препаратов был также использован подход, учитывающий в первую очередь их токсичность, по которой они подразделяются на препараты первой, второй и третьей линии. Предлагалось классифицировать противоревматические препараты на основании быстроты наступления терапевтического эффекта и его длительности после прекращения лечения. НПВС и ГК в отличие от модифицирующих болезнь/медленно действующих противоревматических препаратов проявляют свой эффект очень быстро (в течение несколько часов или дней). Кроме того, предполагалось, что если после отмены НПВС и ГК обострение развивается достаточно быстро, то эффект медленно действующих противоревматических препаратов сохраняется в течение более длительного времени.
Однако в настоящее время стало очевидным, что традиционные классификации не отвечают современным требованиям в отношении как терминологии, так и подразделения на фармакологические категории. Фактически только НПВС и ГК представляют собой относительно гомогенные в плане фармакологической и терапевтической активности группы лекарственных средств.
Начиная с 1991 года под эгидой ВОЗ и Международной лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями создается новая классификация противоревматических препаратов (H. E. Paulus и соавт., 1992; J. P. Edmonds и соавт., 1993), согласно которой эти препараты подразделяются на две основные категории:
I. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты, оказывающие положительное влияние на симптомы и клинические проявления воспалительного синовита:
1) нестероидные противовоспалительные препараты
2) глюкокортикоиды
3) медленно-действующие препараты: антималярийные, соли золота, антиметаболиты, цитотоксические агенты
II. Контролирующие болезнь антиревматические препараты, влияющие на течение РА, которые должны соответствовать следующим требованиям:
а. улучшать и поддерживать функциональную способность суставов в сочетании со снижением интенсивности воспалительного синовита;
б. предотвращать или существенно снижать скорость прогрессирования структурных изменений в суставах.
При этом перечисленные эффекты должны проявляться в течение не менее 1 года от момента начала терапии; в процессе классификации препарата должен указываться срок, (не менее 2 лет) в течение которого его терапевтический эффект соответствует перечисленным критериям.
Эта классификация отличается от предыдущих более реалистичным подходом к оценке терапевтической эффективности препаратов при РА. В настоящее время стало очевидным, что общим доказанным свойством всех существующих противоревматических препаратов является способность вызывать клиническое улучшение, в то время как их возможность влиять на прогрессирование и исходы ревматоидного процесса нельзя считать строго доказанной. Поэтому ни один противоревматический препарат в настоящее время не может быть классифицирован как "контролирующий заболевание".
Это, впрочем, не исключает возможности переноса в процессе дальнейших исследований тех или иных лекарственных средств из первой группы во вторую. Это положение представляется принципиальным, так как должно способствовать расширению фармакологических и клинических исследований в ревматологии в плане разработки критериев эффективности лечения, а также создания новых, более эффективных антиревматических средств или их рациональных комбинаций.
Е.Л. Насонов
Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (Базисные противоревматические препараты, БМАРП) – группа лекарственных средств, которые непосредственно влияют на ход ревматологических заболеваний, останавливая или замедляя их прогрессирование.
Каждый препарат этой группы действует на какое-то определенное звено воспалительного процесса, предотвращая дальнейшее разрушение хряща, сустава и внутренних органов.
Кому назначают болезнь-модифицирующие антиревматические препараты?
Ревматологи выписывают БМАРП пациентам с воспалительными артритами, которые находятся в группе риска по постоянному повреждению суставов. Большинство базисных противоревматических препаратов изначально использовались для лечения ревматоидного артрита. Некоторые лекарства показывают хорошие результаты у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева), ювенильным ревматоидным артритом и волчанкой. Некоторые БМАРП, например, циклофосфамид и микофенолата мофетил, назначаются пациентам, страдающим от волчанки и васкулита, при которых возможны серьезные повреждения внутренних органов.
Что важно знать о препаратах этой группы?
Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, например, часто выписывают вместе с другими препаратами этой группы или с . Это называется комбинированной терапией. Хотя БМАРП высокоэффективны в торможении или даже остановке процесса воспаления, они не действуют быстро. Пациентам приходится принимать их несколько недель или даже месяцев, прежде чем появятся первые положительные результаты. Поэтому обычно ревматологи назначают еще и/или глюкокортикостероиды в схеме с базисными противоревматическими препаратами. По мере появления положительного эффекта, НПВС или могут быть отменены.
Перед тем, как ваш доктор назначит вам препарат (не только группы БМАРП, но и любой другой) он спросит вас о вашем состоянии здоровья: инфекционные заболевания сейчас и за последние три месяца, уровень артериального давления, заболевания печени и/или почек в анамнезе, постоянно принимаемые препараты по поводу других заболеваний. На основе полученной информации доктор решит насколько безопасным будет прием болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.
Рекомендации по приему болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.
Для того, чтобы до минимума снизить риск возникновения , воспользуйтесь этими простыми советами:
- Все таблетки лучше принимать во время или сразу после еды. Запивать их нужно не менее, чем стаканом воды или молока. Не запивайте таблетки кофе или газированными напитками, так как это только усилит раздражение желудка.
- Если на фоне приема препаратов вы чувствуете дискомфорт в желудке, то попробуйте разделить дозу. Например, половину принимайте с утра, а половину вечером.
- Проконсультируйтесь со своим врачом, если вы испытываете , и доктор вам выпишет специальное лекарство (например, церукал).
- Если вы испытываете боли в подложечной области и уверены, что во всем виноваты базисные противоревматические препараты, попросите ревматолога перевести вас с таблеток на уколы. В большинстве случаев, это хороший выход.
Часто встречающиеся побочные эффекты болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов.
Все лекарства группы БМАРП имеют побочные эффекты. Некоторые из них неспецифические и могут развиваться при приеме любого препарата (например, тошнота, рвота, головная боль), а некоторые характерны только для определенных лекарственных средств:
- Потемнение кожи и ногтей – циклофосфамид.
- Усиление роста волос – циклоспорин.
- Боль в горле – лефлюномид (арава).
- Диарея – микофенолата мофетил.
- Боль в суставах – сульфасалазин.
Подавляющее большинство БМАРП вызывают:
- Повышенную чувствительность к воздействию солнечных лучей, поэтому пациентам лучше поменьше бывать на солнце, особенно в период с 12 до 16 часов, и обязательно пользоваться солнцезащитными спреями.
- Цитопению (снижение уровня форменных элементов крови). Поэтому лечащий врач будет регулярно назначать клинический анализ крови, чтобы своевременно выявить изменения.
Не забудьте сказать своему доктору о планируемой беременности перед тем, как начать принимать БМАРП. Беременным женщинам прием базисных противоревматических препаратов в большинстве случаев противопоказан.