Что такое синдром Линча? Синдром Линча: причины, симптомы, лечение, профилактика. Признаки и лечение синдрома линча Синдром линча как фактор риска

Неполипозный колоректальный рак - это злокачественная опухоль толстого кишечника, обусловленная генетически. Он же синдром Линча. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Если один из родителей является носителем «поломанного» гена, то ребенок попадает в группу риска по развитию опухоли.

Когда и как появляются симптомы?

Этот вид занимает от 3 до 5% в общей массе случаев колоректального рака.

Его обнаруживают у людей обоих полов до 50 лет. Первые сигналы растущей опухоли проявляются за 5–6 лет до нее. Среднестатистический возраст диагностирования начальных симптомов - 44 года.

Явные проявления отсутствуют до того, как появится злокачественная опухоль. После этого у пациента наблюдаются:

анемия;
слабость;
нарастающее истощение;
эмоциональная лабильность;
повышенная температура;
депрессивные состояния;
нарушение аппетита;
расстройство стула;
интоксикация;
боль.

Болевые ощущения могут проявляться по-разному. Это ноющие и тянущие боли совсем слабые или средней интенсивности. Редко возникает краткий по времени приступ боли, по характеру схожий с приступом при аппендиците или остром холецистите.

Визуальное определение крови в кале обычно не имеет места из-за того, что новообразование находится высоко.

Отличает синдром Линча от других видов колоректального рака:

раннее начало;
наиболее частое поражение правой стороны кишечника;
обилие первоначальных опухолей.

У пациентов с доказанной мутацией генов риск развития онкологического заболевания может достигать от 30 до 80%.

Причины развития и виды синдрома

Болезнь прогрессирует на фоне мутации генов. Чем больше мутаций вовлечено в процесс, тем выше риск образований злокачественных неоплазий.

В случае синдрома Линча формы I обильные опухоли лоцируются в пределах толстого кишечника. Наблюдается раннее развитие большого количества опухолей без предварительных полипозных разрастаний.

Для формы II свойственны злокачественные неоплазии в разных частях тела и толстокишечной аденокарциномы. Чаще от опухолей страдают женские половые органы, реже – вышележащие отделы пищеварительной системы.

К факторам, влияющим на риск развития рака при синдроме Линча, относят:

курение, алкоголь;
избыточную массу тела;
потребление пищи с малым содержанием клетчатки и обогащенной твердыми животными жирами;
длительное применение антибиотиков.

Диагностика

Основные источники при постановке диагноза до появления злокачественной опухоли – генетические исследования и семейный анамнез. В случае выявления подтвержденных карцином у троих и более родственников проводят генетические анализы. Мутация должна была проявляться в двух и более поколениях.

Если мутация обнаружена генетическим исследованием, то пациенту дополнительно проводят иммуноферментные анализы и тест на микросателлитную нестабильность.

Колоноскопия и ирригоскопия назначаются при появлении клинических признаков синдрома. Проводят исследования кала на наличие скрытой крови, а также магнитно-резонансную или компьютерную томографию брюшной полости и УЗИ.

обоим полам раз в два-три года – гастроскопия и анализы на хеликобактерную инфекцию;
женщинам ежегодно – осмотр гинеколога, УЗИ и кровь на онкомаркеры;
мужчинам ежегодно – анализ мочи.

Профилактика

Поставленный диагноз синдром Линча предполагает диспансерное наблюдение пациента на протяжении всей жизни. Оно состоит из осмотров онколога и гастроэнтеролога.

В дополнение назначают раз в один-два года:

колоноскопию после 25 лет;
фиброгастродуоденоскопию – после 30 лет;
ультразвуковое исследование брюшной полости – после 30 лет.
гинекологический осмотр – для женщин.

Инструментальные обследования назначают раз в один-два года после 30 лет.

Независимо от наличия подтвержденных анализов, любому человеку, который находится в группе риска, необходимо взять собственное здоровье под контроль. Простые правила здорового образа жизни значительно снизят шансы на развитие патологии:

Избавление от вредных привычек. Алкоголь и курение усиливают риск появления нескольких видов рака.
Поддержание веса в норме. Правильное питание и посильная физическая нагрузка помогут держать свою массу под контролем.
Здоровое питание. В зависимости от образа жизни необходимо обеспечивать себя всеми необходимыми питательными элементами – белками, жирами, углеводами, витаминами, микро- и макроэлементами, клетчаткой.

Видео по теме

Раковые новообразования, прорастающие из тканей толстого кишечника, вызывают диспепсические расстройства. Но некоторые из злокачественных новообразований быстро проникают в соседние ткани. Такими особенностями отличается синдром Линча.

Характерные особенности синдрома

Неполипозный колоректальный рак, или синдром Линча - это злокачественная опухоль, которая развивается на фоне генетической предрасположенности. Новообразование поражает стенки толстого кишечника, локализуясь преимущественно с правой стороны.

Неполипозный колоректальный рак передается по аутосомно-доминантному типу наследования, при котором для развития раковой опухоли у ребенка достаточно наличие одного «дефектного» гена у любого из родителей.

Синдром Линча диагностируется у людей обоего пола в возрасте до 50 лет. Причем первые признаки злокачественного новообразования начинают беспокоить за 5-6 лет до этого.

Развитие синдрома Линча нередко сопровождается формированием опухолей в соседних структурах: тонкий кишечник, яичники, желчные пути, желудок и другие органы. Поэтому в случае обнаружения подобных новообразований среди родственников лицам старше 25 лет рекомендуется дважды в год проводить обследование ЖКТ на предмет выявления неполипозного колоректального рака.

Существуют два типа онкологического заболевания: синдромы Линча-Ⅰ и Линча-Ⅱ. Первое новообразование локализуется в пределах толстого кишечника. Этот тип синдрома характеризуется ранним развитием множественных опухолей, которым не предшествуют полипозные разрастания.

Линч-Ⅱ отличается тем, что помимо рака у пациента выявляются аденокарцинома толстой кишки и новообразования в других отделах организма. Чаще при такой форме онкологического заболевания злокачественные клетки проникают в половые органы (у женщин) либо в отделы пищеварительного тракта.

В первом случае риск развития рака матки достигает 30-60%. При синдроме Линча-Ⅱ у пациентов с вероятностью 10-15% возникают опухоли в других отделах организма.

Причины

Синдром Линча развивается вследствие мутации генов (PMS2, MSH6 и других), которые отвечают за исправление подобных ошибок. Не исключена множественная трансформация, что увеличивает вероятность появления злокачественной опухоли.

Каждый ген содержит ДНК, с помощью которого передается информация к происходящим в организме процессам. Во время роста и деления клетки получают от «прародителей» эти данные. Однако иногда в момент передачи кода возникают ошибки.

В нормальном состоянии клетки за счет собственных ресурсов устраняют подобные аномалии. Но у лиц с генетической предрасположенностью (с мутировавшими генами) отсутствует такая способность. В результате возникает «наслоение» ошибок, что ведет к преобразованию клеток в злокачественные.

Симптомы

Синдром Линча развивается внезапно. Появлению опухоли не предшествуют клинические признаки, указывающие на поражение толстого кишечника.

О наличии новообразования в органе свидетельствуют боли в нижней части живота, диарея, отсутствие аппетита и общая слабость. Из-за этих явлений у пациента развивается анемия.

Раковые опухоли этого типа располагаются преимущественно в верхних отделах кишечника, поэтому кровяные сгустки не обнаруживаются в каловых массах.

Особенности боли меняются в зависимости от пациента. Чаще симптом носит ноющий или тянущий характер. Реже болевой синдром возникает в виде приступов, свойственных острому аппендициту и холециститу.

Неполипозный колоректальный рак 1 и 2 типов пальпируется при условии достижения крупных размеров. Опухоль отличается узловатым строением и плотной либо мягкой консистенцией.

Со временем новообразование распадается, что выражается в симптомах острой интоксикации организма. Если по мере роста опухоль сохранила собственную структуру, то возникает кишечная непроходимость.

В период, когда новообразование дает метастазы, отмечаются общая слабость, повышенная температура тела. В этот период пациент становится эмоционально нестабильным с выраженными склонностям к депрессии. Кроме того, из-за недостаточного поступления питательных элементов и дисфункции толстого кишечника прогрессирует истощение.

В случае разрастания злокачественной опухоли возникают симптомы расстройства мочеиспускания. У женщин при поражении яичников наблюдается нарушение менструального цикла.

Диагностика

Диагностика синдрома Линча основывается на сборе информации о ранних случаях выявления рака этого типа среди ближайших родственников. Однако с целью профилактики злокачественного новообразования не проводятся общие скрининговые обследования.

Чтобы диагностировать последние, также применяются иммуноферментный анализ и метод, с помощью которого определяется микросателлитная нестабильность.

Когда появляются первые признаки онкологического заболевания, назначают колоноскопию и ирриоскопию. Также проводятся анализы каловых масс на предмет обнаружения кровяных сгустков, УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости.

В случае распространения метастазов применяются другие методы обследования, позволяющие выявить область поражения злокачественными клетками.

Лечение и профилактика

При обнаружении синдрома Линча оптимальным методом лечения считается субтотальная колэктомия, в рамках которой удаляется толстый кишечник. Этот способ более предпочтителен частичной резекции пораженного органа.

К хирургическому вмешательству прибегают при условии, если удаление толстого кишечника окажет положительное воздействие на состоянии пациента и улучшит качество жизни.

Методы химиотерапии в лечении неполипозного колоректального рака применяются, исходя из особенностей каждого случая.

Основу профилактики составляет динамическое наблюдение за пациентами, входящими в группу риска. Больные с синдромом Линча должны регулярно проходить обследования у онколога и гастроэнтеролога.

Также каждые полгода проводится колоноскопия, начиная с 25-летнего возраста. Важно, чтобы пациент не пропускал процедуры. Максимальная продолжительность периода между сеансами колоноскопии не должна превышать 1-2 лет.

Женщинам, входящим в группу риска, помимо операции по поводу неполипознго колоректалього рака, нередко назначаются гистерэктомия и билатеральная овариэктомия.

Первый метод предусматривает удаление матки. В рамках билатеральной овариэктомии врач полностью иссекает ткани яичников и маточных труб.

Применение обоих методов позволяет снизить риск развития рака указанных органов. Причем все три хирургических вмешательства проводится обычно в одно время.

К методам профилактики синдрома Линча у лиц с генетической предрасположенностью относится регулярный прием витамина С. Оптимальная дозировка подбирается на основании результатов комплексного лечения.

Возможные осложнения

Риск развития осложнений при синдроме Линча зависит от своевременности лечения. Опасность представляют случаи, когда опухолевый процесс сопровождается метастазированием в ближайшие или отдаленные структуры.

При синдроме Линча развиваются:

Рак эндометрия. Новообразование выявляется у 42-54% женщин с синдромом Линча. 5-летняя выживаемость при таком сочетании составляет 82%.
Колоректальный рак. Поражает левые отделы кишечника. Риск развития этой формы новообразования у пациентов достигает 100%.
Рак яичников. Риск развития опухоли у женщин с неоплазией в толстом кишечнике достигает 12%. При условии раннего выявления новообразования 5-летняя выживаемость составляет 58,1%.
Рак желудка. Диагностируется в 5% случаев синдрома Линча (третье по распространенности осложнение).
Рак мочевыводящих каналов. Возникает при синдроме Линча-Ⅱ. Последний в 20 раз увеличивает вероятность развития опухоли этого типа. В группу риска входят мужчины в возрасте 50-70 лет. 5-летняя выживаемость составляет 90%. При инвазивных формах новообразования этот показатель снижается до 60-70%.
Опухоль тонкого кишечника. Встречается у пациентов с генетической предрасположенностью в возрасте 39 лет и старше. 5-летняя выживаемость в данном случае достигает 30-35%.
Опухоль простаты. Редкое осложнение синдрома Линча. Некоторые исследователи отмечают отсутствие взаимосвязи между обоими формами рака.
Рак головного мозга. Диагностируется у 0,3-0,6% пациентов с генетическими мутациями. При этом новообразование в головном мозгу выявляется преимущественно у лиц, входящих в указанную категорию, в возрасте 25-38 лет.

Злокачественные опухоли молочной железы у женщин с генетическими мутациями встречаются сравнительно редко. Однако пациенткам с наследственной предрасположенностью старше 45 лет рекомендуется дважды в год проходит маммографию с целью раннего диагностирования новообразований.

При синдроме Линча возможно развитие неоплазий в сальных железах. Кроме того, не исключено течение лейкемии и других форм опухолевого процесса.

Неполипозный колоректальный рак - это опасное новообразование, которое поражает толстый кишечник. Опухоль характеризуется признаками диспепсических расстройств. Лечение синдрома Линча предусматривает динамическое наблюдение за пациентами либо полное удаление толстого кишечника.

Синдром Линча , также известный как наследственный неполипозный , является одним из видов наследственного синдрома, который подвергает человека повышенному риску развития рака. Человек с синдромом Линча имеет значительный риск развития , согласно их генетическому составу. Однако эти люди также подвержены развитию любых других видов рака, таких как , матки, кишечника, простаты и др.

Если синдром Линча не перерастает в рак, значит, нет поражения системы организма. Если рак толстой кишки является результатом синдрома Линча, у человека развивается опухоль толстой кишки и прямой кишки. Опухоли могут быть доброкачественными (нераковыми) или злокачественными (раковыми). Если рак является результатом синдрома Линча, то тип рака будет оказывать влияние, прежде всего, на пораженную систему организма.

Симптомы и признаки

Поскольку синдром Линча - это не заболевание или состояние, а скорее черта, которую кто-то несет на генетическом уровне, у физического тела нет видимых симптомов.

У кого-то с синдромом Линча могут быть такие признаки, как:

развитие колоректального или маточного рака до 50 лет;
история заболевания раком толстой кишки у нескольких родителей, братьев и сестер или детей в возрасте до 50 лет.
история рака толстой кишки у более чем двух родственников первой или второй степени (включая тетей, дядюшек, бабушек и дедушек, внуков, племянников и племянниц);
по крайней мере в семье два поколения страдали от рака из-за синдрома Линча.

Причины синдром Линча

Синдром Линча обычно вызывается одной мутацией в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Хотя это одна из основных причин синдрома Линча, эти мутации присутствуют не у всех с этим синдромом. Это делает необходимым регулярное генетическое тестирование и скрининг рака, чтобы быть в курсе возможного диагноза рака.

Есть и другие потенциальные причины, которые непосредственно связаны с развитием колоректального рака. Помнить об этих причинах и их возможном влиянии на здоровье - лучший путь в жизни с последствиями мутации синдрома Линча.

Важно понимать, что обладание этой мутацией гена подвергает человека повышенному риску развития рака. Однако диагноз рака не будет развиваться у всех людей с синдромом Линча.

Как и у любого человека, здоровый образ жизни должен занимать центральное место в усилиях по профилактике рака. Это предоставит человеку наилучшие шансы снизить риск развития рака, несмотря на наличие мутации.

Диагностика

По оценкам, 1 из 300 человек являются носителями этих мутирующих генов, которые предрасполагают к развитию рака. Рекомендуется, чтобы пациенты проходили официальное тестирование на синдром Линча. Тем не менее, можно определить вероятность того, что семья будет нести ген синдрома Линча в связи с особенностями развития онкологических заболеваний.

Например, можно предсказать, что есть синдром Линча в семье, где у нескольких людей был диагностирован рак прямой кишки и/или рак матки. Рак матки, или рак эндометрия, обычно встречается у женщин, которые несут ген синдрома Линча. Ежегодно в результате данного синдрома развивается около 4000 случаев колоректального рака и 1800 случаев рака матки. Эти цифры составляют от 3% до 5% всех случаев колоректального рака и от 2% до 3% всех случаев рака матки в год.

Тесты, используемые для диагностики/скрининга синдрома Линча, включают в себя:

Анализ крови . Наиболее точным способом диагностики синдрома является анализ крови, который может определить потенциальную мутацию гена.
Тестирование микросателлитной нестабильности . Этот тест может определить, имеет ли потенциальная опухоль высокую или низкую нестабильность микросателлитов. Высокая нестабильность указывает на то, что опухоль была вызвана мутацией, связанной с синдромом Линча.
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) . Люди с синдромом Линча могут также пройти иммуногистохимическое исследование для анализа белков внутри опухоли. Этот анализ покажет, отсутствуют ли белки, что часто указывает на наличие заболевания.

Рекомендуется, чтобы генетическое тестирование было пройдено после этих двух конкретных обследований, чтобы придать достоверность первоначальным результатам, которые могут указывать или не указывать на синдром Линча.

Лечение синдром Линча

Лечение от самого синдрома Линча нет из-за отсутствия физических симптомов и/или диагноза рака. Также нет лечения генетических мутаций, которые вызывают данный диагноз.

Лечение будет только в том случае если человеку с синдромом Линча поставили диагноз рака. Специфическое противораковое лечение включает лучевую терапию, химиотерапию, хирургическое вмешательство, иммунотерапию и другие методы, которые варьируются в зависимости от тяжести рака и пораженных частей тела.

Наиболее распространенным лечением синдрома Линча является резекция наибольшего пораженного опухолью участка с частым наблюдением на предмет развития другого вида рака толстой кишки и любых ассоциированных опухолей других органов.

Поскольку большинство опухолей при синдроме развиваются проксимальнее селезеночного изгиба, как один из методов хирургического лечения проводится субтотальная колэктомия с сохранением ректосигмоидного отдела. В любом случае необходимо тщательное наблюдение пациента.

Профилактика

Хотя сам синдром Линча нельзя лечить или предотвратить, профилактика рака - лучший способ справиться с этим заболеванием с самого раннего момента диагностики.

Существуют методы профилактики, характерные для колоректального рака и рака матки. Существуют также общие методы профилактики и скрининга, которые могут помочь в ранней диагностике и максимизировать шансы на выздоровление и ремиссию.

Как только человек с синдромом Линча достигает 20 лет, рекомендуются регулярные варианты скрининга на рак. Скрининг рака включает в себя:

прохождение ежегодно колоноскопии;
эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта каждые 3-5 лет;
регулярные обследования кожи;
ежегодные обследования органов малого таза, при необходимости, УЗИ и биопсия.

Некоторые специалисты рекомендуют применять суточную дозу аспирина для снижения риска развития рака толстой кишки, что является одной из основных проблем для людей с синдромом Линча. Это оказалось достаточно эффективным, однако пока еще не принятым в качестве стандартной процедуры для каждого врача.

Многие люди, которые достаточно беспокоятся о состоянии здоровья, обнаружив колоректальный рак на ранних стадиях, часто предпочитают удалять части толстой кишки, чтобы предотвратить рецидив рака.

Ежегодные анализы мочи являются плановыми составляющими медицинского осмотра, и они должны проводиться регулярно для мониторинга наличия синдрома Линча.

Здоровый образ жизни также остается одним из основных методов профилактики любого вида заболеваний, включая рак. Это подразумевает отказ от чрезмерного употребления алкоголя, рекреационных препаратов, курения, выполнения физических упражнений и соблюдения здорового питания.

Заключение

Хотя может быть трудно приспособиться к возможности развития рака, лучше всего поддерживать здоровый образ жизни, чтобы предотвратить развитие какого-либо хронического заболевания.

Если вдруг обнаружится, что с диагнозом рака слишком трудно справляться, вы можете проконсультироваться с врачом по поводу возможных вариантов психического здоровья. Группы поддержки, управление стрессом, медитация, йога, активный отдых и социальное взаимодействие могут помочь вам сохранить позитивный взгляд на образ жизни. Проконсультируйтесь с врачом по поводу любых проблем, связанных с профилактикой рака или ведением здорового образа жизни.

Интересное

Синдром Линча относится к наследственным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Он развивается в результате мутации в одном или нескольких генах (MHL1, PMS2, MSH2, MSH6), которые могут проявляться в различных сочетаниях. Чем больше генов изменяется, тем тяжелее протекает заболевание. Синдром Линча бывает двух типов. При первом типе у пациентов обнаруживают злокачественные опухоли только в толстой кишке, а при втором выявляются дополнительные очаги в других органах. Именно эта особенность определяет клинику, диагностику и лечение больных синдромом Линча.

Клинические проявления

Так как основные проявления синдрома Линча связаны с онкологическими процессами, то в клинической картине будут преобладать характерные симптомы. Пока опухоль находится на ранней стадии и имеет небольшие размеры, пациента может ничего не беспокоить. По мере прогрессирования опухолевого процесса в толстом кишечнике постепенно появляются следующие симптомы:

боли в животе;
снижение аппетита;
расстройства стула;
наличие примеси крови в кале.

При распаде опухоли, нарушении целостности толстой кишки или высокой агрессивности опухоли клиника при синдроме Линча более яркая. У пациента может развиваться кишечная непроходимость, перитонит, общая интоксикация организма. При появлении отдаленных метастазов присоединяются симптомы, характерные для пораженного органа.

Методы диагностики

Чтобы выявить синдром Линча до появления клинических признаков, изучается семейный анамнез. Если у близких родственников первой степени родства было диагностировано данное заболевание, то назначается генетическое исследование, направленное на поиск мутаций в генах MHL1, PMS2, MSH2, MSH6. Так как синдром Линча выявляется достаточно редко, то узконаправленных методов скрининга не разработано. Однако существуют способы раннего выявления злокачественных опухолей, в том числе и для толстой кишки. В их число входят анализы кала на скрытую кровь, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, МРТ, КТ, определение в крови специфических онкомаркеров. Если опухолевый процесс выявлен в запущенной форме, то для поиска отдаленных очагов назначается дополнительное обследование.

В тех случаях, когда генетическое тестирование достоверно подтвердило наличие синдрома Линча, пациент включается в особую группу с повышенным риском развития рака. Он должен состоять на пожизненном диспансерном наблюдении и как можно чаще проходить профилактические обследование, направленное на раннее выявление онкологии.

Тактика лечения

Лечение колоректального рака у пациентов с синдромом Линча проводится по стандартным протоколам. В зависимости от характеристик опухоли назначается частичная резекция или субтотальное удаление толстой кишки. Химиотерапия в подобных случаях обычно не показана, однако некоторые исследования показывают хорошую эффективность определенных лекарственных препаратов. При наличии злокачественных опухолей в других органах врач составляет соответствующий план лечения по принятым стандартам.

В целом прогноз при синдроме Линча во многом зависит от агрессивности и распространенности опухолевого процесса. При удалении опухоли на ранних стадиях удается добиться высокой продолжительности жизни, но так как риск рецидива остается высоким, профилактическое наблюдение за пациентом продолжается.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Чудина Алла Петровна

Из Московского онкогенетического регистра отобрана 201 семья, где были случаи рака толстой кишки у родственников I степени родства, семьи находились под наблюдением не менее 5 лет. Группа разделена на 3 подгруппы: 6 семей - с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), 36 - раковые семьи , не синдром Линча и 159 - нераковые семьи. Сравнительный анализ показал, что семьи с синдромом Линча значимо отличаются от семей двух других подгрупп по следующим признакам: 1) отягощенность раком - больны более 60% родственников старше 20 лет; 2) высокая частота множественных опухолей у женщин (57,1%); 3) ободочная кишка (поражается раком чаще, чем прямая; 4) у женщин рак тела матки - вторая локализация после колоректального рака; 5) первые злокачественные новообразования возникают на 10-20 лет раньше, и больные живут с опухолью на 5-7 лет дольше, чем в двух других группах; 6) за 5 лет наблюдения новые случаи рака возникли в 50% семей у родственников I степени родства и в 83% семей у родственников I-III степени родства. Раковые семьи от нераковых отличались лишь по общей отягощенности раком (РС - 35,6%, НеРС - 12,5%) и по частоте новых случаев у родственников I-III степени родства (РС - 33,3%, НеРС - 10,7%).

Текст научной работы на тему «Синдром Линча и спорадический колоректальный рак: клинико-генеалогические особенности»

ЛИТЕРАТУРА

1. Пикин О. В. // Рос. онкол. журн. - 2004. - № 1. - С. 49-52.

2. Рашкин Л. А., Бокань Ю. И., Новиков Ю. Ю. // Медицина за качество жизни. - 2006. - № 2. - С. 29-34.

3. Суховская О. А., Илькович М. М., Игнатьев В. А. // Пульмонология. - 2003. - № 1. - С. 96-100.

4. Тарасов В. А., Виноградова М. В., Шаров Ю. К. и др. // III Съезд онкологов стран СНГ. - Минск, 2004. - С. 88.

УДК 616.345/.35-006.6-092:612.6.05]-07

А. П. Чудина

5. Cella D. F., Bonomi A. E., Lloyd A. R. et al. // Lung Cancer. - 1995. - Vol. 12. - P. 199-220.

6. Kogal R., Yamamoto J., Saiura A. et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 36, N 10. - P. 643-648.

7. Lencion R. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 621-628.

8. Limmer S., Oevermann E., Kollaitis C. et al. // Langenbeck"s Arch. Surg. - 2010. - Vol. 395, N 8. - P. 1129-1138.

9. Tristan D., Yan T., King J. et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 14, N 5. - P. 1718-1726.

Поступила 11.05.11

СИНДРОМ ЛИНЧА И СПОРАДИЧЕСКИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина (дир. - акад. РАН М. И. Давыдов) РАМН, Москва

Из Московского онкогенетического регистра отобрана 201 семья, где были случаи рака толстой кишки у родственников I степени родства, семьи находились под наблюдением не менее 5 лет. Группа разделена на 3 подгруппы: 6 семей - с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), 36 - раковые семьи, не синдром Линча и 159 - нераковые семьи. Сравнительный анализ показал, что семьи с синдромом Линча значимо отличаются от семей двух других подгрупп по следующим признакам: 1) отягощенность раком - больны более 60% родственников старше 20 лет; 2) высокая частота множественных опухолей у женщин (57,1%); 3) ободочная кишка (поражается раком чаще, чем прямая; 4) у женщин рак тела матки - вторая локализация после колоректального рака; 5) первые злокачественные новообразования возникают на 10-20 лет раньше, и больные живут с опухолью на 5-7 лет дольше, чем в двух других группах; 6) за 5 лет наблюдения новые случаи рака возникли в 50% семей у родственников I степени родства и в 83% семей у родственников I-III степени родства. Раковые семьи от нераковых отличались лишь по общей отягощенности раком (РС - 35,6%, НеРС - 12,5%) и по частоте новых случаев у родственников I-III степени родства (РС - 33,3%, НеРС - 10,7%).

Ключевые слова: синдром Линча, наследственный неполипозный колоректальный рак, раковые семьи

LYNCH SYNDROME AND SPORADIC COLORECTAL CANCER: CLINICAL AND GENEALOGICAL FEATURES

P. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

Two hundred and one families that had cases of colorectal cancer among first-degree relatives and had been followed up for at least 5 years were selected from the Moscow Familial Cancer Registry and divided into 3 groups: 1) 6 families with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer); 2) 36 cancer families without Lynch syndrome; 3) 159 noncancer families. Comparative analysis has shown that the families with Lynch syndrome significantly differ from those of two other subgroups in the following respects: 1) hereditary cancer loading (cancer cases in more than 60% of relatives over 20years of age); 2) high incidence rates for multiple cancers in women; 3) more common cancer involvement of the colon than the rectus; 4) cancer of the corpus uteri is a second malignancy after colorectal cancer among women; 5) primary malignancies occur 10-20 years earlier with the tumor-specific survival being 5-7years longer than in the two other groups; 6) during a 5-year follow-up, new cancer cases occurred among first-degree and first-to-third-degree relatives in 50 and 83% of the families, respectively. The cancer families differed from noncancer ones only in general hereditary cancer loading (35.6 versus 12.5%) and in the rate of new cases in first-to-third relatives (33.3% versus 10.7%).

Key words: Lynch syndrome, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, cancer families

Накопление случаев рака толстой кишки (колоректальный рак - КРР) в семьях может быть обусловлено наследованием одного из мутантных генов. Это прежде всего гены, связанные с синдромом наследственного неполи-позного рака толстой кишки (HNPCC) - синдромом Линча (гены MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6 и др.), а также гены наследственных полипозов желудочно-кишечного тракта, главным образом семейного аденоматоза толстой кишки (ген APC). Риск возникновения рака при синдроме Линча и при семейном аденоматозе составляет около 90%.

Для корреспонденции: Чудина Алла Петровна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. химического канцерогенеза; 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24; [email protected].

Точное выявление носителя мутантного гена с помощью молекулярно-генетических методов в настоящее время не может широко использоваться для скрининга наследственно предрасположенных людей в связи со сложностью и дороговизной методик. Клинико-генеалогический анализ родословных не только помогает сузить район поиска лиц с высоким риском для возможного проведения в дальнейшем молекулярно-генетической идентификации, но во многих случаях до сих пор остается единственным доступным методом выявления наследственной предрасположенности. Поэтому усовершенствование этого метода, уточнение его критериев актуально по сей день.

Целью настоящей работы было изучение связи семейного накопления КРР как главного признака синд-

рома Линча (сЛинча) с другими известными критериями, такими как более молодой возраст возникновения опухоли, большая продолжительность жизни после установления диагноза, первичная множественность новообразований. Объективной оценкой значения перечисленных критериев в нашем исследовании послужила частота новых случаев злокачественных новообразований, возникших за время 5-летнего наблюдения.

Работа проведена на материалах Московского онко-генетического регистра (МОГР), функционирующего с 1990 г. при Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина и на базе онкологического диспансера № 4 Москвы . В МОГР включены данные о родословных более 6 тыс. онкологических больных. Сведения получены в результате почтового, реже телефонного или личного опроса больных. Онкологические диагнозы всех пробандов и части родственников верифицированы по выпискам из стационаров, амбулаторным картам и по данным Московского канцер-регистра. С 1995 г. проводится мониторинг сведений о семьях, включенных в регистр 5 лет назад и более. Сведения о пробандах и некоторых родственниках сначала уточняются по амбулаторным картам и по базе данных канцер-регистра. Семьям, с которыми возможно связаться через пробандов или родственников, предлагается повторное анкетирование.

Из 1185 повторно опрошенных семей отобрана 201, где встречались больные КРР среди родственников I степени родства (включая пробанда). Выборка разделена на 3 группы. В 1-ю группу вошли 6 семей с сЛинча. Это 5 семей, где ранее были выявлены мутации генов ИМБИ2 (4 семьи) и ЬМЬИ1 (1 семья) , и 1 семья, не исследованная молекулярно-генетически, но с типичной клинико-генеалогической картиной сЛинча. Во 2-ю группу вошли 36 семей, в которых было 3 случая и более злокачественных новообразований (ЗН) разных локализаций у родственников, находящихся в I степени родства к одному из больных, и поражение касалось двух поколений и более. Ни первичная множественность, ни возраст возникновения заболевания не учитывались. Группа обозначена как раковые семьи (РС). 3-ю группу составили 159 семей, условно обозначенных как нераковые (НеРС), хотя в 72 из них были ЗН у 1-2 родственников I степени родства, не считая пробандов.

Группы сравнивали по частоте больных ЗН среди родственников I степени родства, частоте первично-множественных поражений, относительной частоте рака некоторых локализаций, возрасту возникновения ЗН, продолжительности жизни больного после диагно-

стирования опухоли и частоте семей с новыми случаями рака. Поскольку семьи наблюдаются разное время, но не менее 5 лет, в работе использованы сведения, относящиеся только к этому сроку наблюдения.

Для анализа и оценки полученных результатов использовались стандартные биометрические методы, пакет программ Excel 5.0, а также некоторые методы он-коэпидемиологии.

В сравниваемых группах число родственников было приблизительно одинаково. В среднем на семью приходилось 5-6 родственников, включая пробандов. Во всех группах женщин было больше, чем мужчин за счет большего числа женщин среди пробандов. В группе сЛинча пробандами были только женщины. Наиболее многочисленными были семьи группы РС, наименее - группы сЛинча, однако эти различия статистически незначимы.

Семейная отягощенность раком оценивалась по общей частоте больных любыми ЗН среди родственников I степени родства. Она была наибольшей в группе сЛинча: к 1-й регистрации частота больных среди всех родственников, достигших 20 лет, составляла 61,5%. Это значимо выше аналогичной частоты ЗН у родственников в двух других группах: 35,6% в группе РС и 10,5% в группе НеРС (p < 0,01). Во всех группах частота больных среди женщин была несколько выше, чем среди мужчин. Наибольшая частота онкологических больных была среди женщин из группы сЛинча (66,7%).

Одним из признаков наследственных форм рака считается высокая частота множественных поражений. По данным разных авторов, частота первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) среди онкологических больных колеблется от 0,04 до 11% (чаще 3-6%) . В табл. 1 представлена частота ПМЗН у пробандов и родственников I степени родства в исследованных нами группах.

В группе НеРС частота больных с ПМЗН примерно соответствовала данным литературы (колебалась от 2,6 до 9,3%). Всего из 243 больных этой группы у 14 были ПМЗН (5,8%). В группе РС частота пробандов с ПМЗН была несколько выше по сравнению с пробандами группы НеРС, но она оказалась неожиданно низкой у родственников - только 1 случай на 68 больных. Всего из 103 больных у 6 (5,8%) человек были ПМЗН, т. е. группа РС в целом не отличалась от группы НеРС.

В группе сЛинча частота больных с ПМЗН была высокой у женщин, как пробандов, так и родственниц (соответственно 50,0 и 62,5%). Различие с НеРС и РС статистически значимо (p < 0,01). Из 8 больных муж-

Частота больных с ПМЗН по 1-й регистрации семьи (пробанды и родственники I степени родства)

Таблица 1

Группа (число семей) Больные Частота больных с ПМЗН*

пробанды родственники I степени родства

сЛинча (6) Всего 6 0 8 8

С ПМЗН 3 5 1

(% + m) (50,0 + 22,4)** (62,5 + 17,1)*** (12,5 + 11,7)

РС (36) Всего 294* 6 38 30

С ПМЗН 4 1 1 0

(% + m) (13,8 + 6,4) (16,7 + 15,2) (2,6 + 2,6)

НеРС (159) Всего 116 43 46 38

С ПМЗН 6 4 3 1

(% + m) (5,2 + 2,1) (9,3 + 4,4) (6,5 + 3,6) (2,6 + 2,6)

Примечание. * - частота больных с ПМЗН рассчитана на общее число больных; ** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,01); *** - различие с группами РС и НеРС достоверно (р < 0,01); 4* - у 1 пробанда-женщины было доброкачественное новообразование.

чин в этой группе только у 1 были ПМЗН (3 КРР). Полученный результат, возможно, свидетельствует о том, что высокая частота ПМЗН характерна только для больных женщин с сЛинча. Однако нельзя исключить, что при большем числе наблюдений и у мужчин с синдромом частота ПМЗН окажется повышенной. Всего из 22 больных у 9 (40,9%) были ПМЗН.

В течение 5 лет наблюдения у больных из всех трех групп возникали повторные случаи ЗН. Это, однако, не повлияло существенно на результаты: как и при первой регистрации, наибольшая частота ПМЗН была у женщин из группы сЛинча и не было существенных различий между группами РС и НеРС.

Анализ относительной частоты ЗН некоторых локализаций у женщин и мужчин представлен в табл. 2 и 3.

В анализ включены ЗН, возникшие до 1-й регистрации семьи, а также в течение 5 лет наблюдения. При первичной множественности каждая опухоль учитывалась отдельно. Поскольку все 3 группы отбирались по признаку наличия больных раком ободочной и/или прямой кишки, эти опухоли составляли большинство. Некоторые локализации представлены 1-2 случаями, в таблицы они включены только в общую сумму новообразований.

В нераковых семьях рак ободочной и прямой кишки встречался с одинаковой частотой: по 32% у женщин и по 33% у мужчин. В группе РС у мужчин также была одинаковой частота рака ободочной и прямой кишки, по 27,5%, а у женщин несколько чаще был рак ободочной, чем прямой кишки (24,7 и 16,9%). По статистическим данным о структуре заболеваемости раком в России и странах СНГ за 2003 г., у мужчин рак ободочной и прямой кишки имеет примерно одинаковую частоту (5,4 и 5,0%), а у женщин несколько большее место занимает рак ободочной кишки (6,8 и 5%) .

В группе сЛинча и у женщин, и у мужчин рак ободочной кишки встречался значимо чаще, чем рак прямой кишки, соответственно у женщин 31,3 и 12,5%, а у мужчин 66,7 и 25%. По-видимому, это связано с более частым поражением проксимального отдела толстой кишки при наследственной форме колоректального рака. Из других локализаций рака в группе сЛинча у мужчин был только 1 случай - опухоль головного мозга. У женщин из группы сЛинча 2-е место занимает рак тела матки - 18,8%, что достоверно выше частоты этой формы рака в группе НеРС - 3,4% (р < 0,05). В группе РС большое

Относительная частота ЗН некоторых локализаций у женщин

место занимает рак молочной железы - 16,9%, а также рак яичников - 9,1%. В этой группе часть семей, возможно, имеет синдром наследственного рака молочной железы и яичников (ВгСа1).

Молодой возраст возникновения ЗН и большая продолжительность жизни с опухолью также считаются признаками наследственного рака. Данные о среднем возрасте возникновения ЗН и продолжительности жизни с опухолью представлены в табл. 4.

В сводку включены те, кто уже был болен к 1-й регистрации семьи. При первичной множественности учитывался возраст возникновения первой опухоли.

В среднем первые ЗН у членов семей из группы сЛинча возникали на 10-20 лет раньше, чем у родственников из двух других групп: средний возраст в группе сЛинча 44-48 лет, в группе РС 54-66 лет, в группе НеРС 54-64 года. Различия значимы (р < 0,01). В то же время в группах НеРС и РС встречались и очень молодые (22, 23 года), и очень старые (87, 93 года) больные. В группе сЛинча возрастной разброс был меньше: минимальный возраст 30 лет, максимальный - 69 лет. В группе сЛинча большинство больных заболели до 50 лет: 71,4% женщин и 87,5% мужчин. При этом 21,4% женщин и 25% мужчин заболели в возрасте до 40 лет. В двух других группах картина прямо противоположна: 70-80% больных заболели после 50 лет и из них большинство заболели после 60 лет. В этих группах частота тех, кто заболел до 40 лет, не превышала 10%.

Продолжительность жизни с опухолью - показатель, который зависит от многих причин, и прежде всего от уровня медицинской помощи в месте и во время проживания заболевшего. Но поскольку анализируемые семьи взяты из одного источника, было сочтено возможным проанализировать и этот показатель. Использованы данные о тех, кто заболел до 1-й регистрации семьи. Показатель рассчитан от установления диагноза до смерти больного, а для тех, кто жив, включая 5-летний период после 1-й регистрации семьи (см. табл. 4).

Наибольшая средняя продолжительность жизни с опухолью была у женщин-пробандов из группы сЛин-ча - 14,8 года. Больные родственники из этой группы также жили дольше по сравнению с родственниками из двух других групп (р < 0,05). Обращает на себя внимание то, что во всех группах продолжительность жизни пробандов была больше, чем родственников. В качестве

Таблица 2

Группа РОК РПК РТМ РЯ РМЖ Всего*

сЛинча 10 31,3 ± 8,2 4 12,5 ± 5,9** 6 18,8 ± 6,9*** 3 9,4 ± 5,2 2 6,3 ± 4,3 32

РС 19 24,7 ± 7,9 13 16,9 ± 4,3** 5 6,5 ± 2,8 7 9,1 ± 3,3 13 16,9 ± 4,3 77

НеРС 57 32,0 ± 3,5 57 32,0 ± 3,5 6 3,4 ± 1,4 6 3,4 ± 1,4 16 9,0 ± 2,1 178

Примечание. РОК - рак ободочной кишки, РПК - рак прямой кишки, РТМ - рак тела матки, РЯ - рак яичников, РМЖ - рак молочной железы; * - в том числе других локализаций; ** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,01); *** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,05).

Таблица 3

Относительная частота ЗН некоторых локализаций у мужчин

Группа РОК РПК РЖ РПЖ РБрЛ Всего*

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

сЛинча 8 66,7 ± 13,6** 3 25,0 ± 12,5 0 0 0 12

РС 11 27,5 ± 7,1 11 27,5 ± 7,1 3 7,5 ± 4,2 4 10,0 ± 4,7 2 5,0 ± 3,5 40

НеРС 31 33,0 ± 4,9 31 33,0 ± 4,9 13 13,8 ± 3,6 2 2,1 ± 1,5 6 6,4 ± 2,5 94

Примечание. РОК - рак ободочной кишки, РПК - рак прямой кишки, РЖ - рак желудка, РПЖ - рак поджелудочной железы,

РБрЛ - рак бронхов и легкого;

В том числе других локализации;

различие с группами НеРС и РС достоверно (р < 0,05).

Таблица 4

Возраст возникновения ЗН и продолжительность жизни больных (M ± m)

Группа Пробанды Родственники I степени родства

женщины мужчины женщины мужчины

число больных число лет число больных число лет число больных число лет число больных число лет

возраст* 6 43,5 ± 2,6*** 0 0 8 47,8 ± 4,4*** 8 43,5 ± 2,6***

продолжительность жизни** 14,8 ± 4,74* 10,2 ± 2,84* 9,3 ± 4,24*

возраст* 29 53,8 ± 1,8 6 58,7 ± 3,9 38 60,8 ± 2,4 30 65,7 ± 2,8

продолжительность жизни** 9,3 ± 1,2 9,3 ± 2,6 4,3 ± 1,1 1,9 ± 0,4

возраст* 116 54,0 ± 1,1 43 57,0 ± 1,4 46 64,3 ± 2,2 38 62,8 ± 2,0

продолжительность жизни** 9,6 ± 0,6 8,1 ± 0,7 2,9 ± 1,0 2,4 ± 0,7

Примечание. * - средний возраст возникновения любого ЗН. При ПМЗН берется возраст первой опухоли; ** - продолжительность жизни от первого онкологического диагноза до смерти, а для живых - включая 5-летний период после 1-й регистрации семьи; *** - различие с группами НеРС и РС достоверно ^ < 0,01); 4* - различие с группами НеРС и РС достоверно ^ < 0,05).

Таблица 5

Частота семей с новыми случаями ЗН у кровных родственников и пробандов за 5-летний период наблюдения

Частота семей с новыми случаями ЗН

Группа семей Всего семей у родственников I степени родства и пробандов у родственников I- III степени родства и пробандов

абс. % абс. %

сЛинча 6 3 50,0 ± 20,4* 5 83,3 ± 15,2**

РС 36 5 13,8 ± 5,8 12 33,3 ± 7,9*

НеРС 159 13 8,2 ± 2,2 17 10,7 ± 2,5

Примечание.

различие с группой НеРС достоверно (p < 0,05); ** - различие с группами НеРС и РС достоверно (p < 0,01).

объяснения можно предположить, что на анкетирование с большей охотой отвечают больные с благоприятным течением заболевания. Возможно также, что пробанды не всегда точно осведомлены о сроках начала заболевания у родственников.

Новые ЗН возникали в семьях всех трех групп. В табл. 5 представлены данные о частоте семей, в которых новые ЗН диагностированы у пробандов и кровных родственников I-III степени родства в течение 5 лет.

Если учитывать только пробандов и родственников I степени родства, то новые случаи ЗН возникли в 50% семей группы сЛинча, в 13,8% семей группы РС и в 8,2% семей группы НеРС. Различия достоверны только между сЛинча и НеРС (p < 0,05). В группе сЛинча новые ЗН возникли лишь у тех, кто был ранее болен (вторые-третьи опухоли). В двух других группах были как повторные, так и первичные случаи ЗН. Можно предполагать, что в семьях с сЛинча практически не осталось носителей генетически обусловленной предрасположенности к раку (некому болеть).

Если учитывать и более отдаленных родственников (до III степени родства), о которых сообщали пробанды, то новые ЗН возникли в 83% семей группы сЛинча, в 33% семей группы РС и в 13% семей группы НеРС. Различия достоверны между всеми группами (p < 0,01).

Заключение

Проведенное исследование показало, что при сЛин-ча частота больных ЗН среди родственников I степени родства достигает 60% и более. Более чем у половины больных женщин и у 12,5% мужчин поражение носит множественный характер. Особенностью спектра новообразований у больных с сЛинча является более частое по-

ражение ободочной кишки по сравнению с прямой кишкой и повышенная частота рака тела матки. Новообразования у членов семей с сЛинча возникают на 10-20 лет раньше, чем у родственников из семей без синдромальной патологии. В этой группе моложе 50 лет было 71-88% больных, а моложе 40 лет 21-25%. В двух других группах картина прямо противоположна: 70-80% больных заболели после 50 лет, и из них большинство - после 60 лет. В этих группах частота тех, кто заболел до 40 лет, не превышала 10%. Средняя продолжительность жизни с опухолью больных из группы сЛинча на 5-7 лет больше по сравнению с больными из двух других групп. Наконец, новые ЗН в семьях с сЛинча в течение 5 лет возникают значимо чаще, чем в семьях двух других групп. В группе РС новые случаи ЗН возникали несколько чаще, чем в НеРС, но достоверным отличие становилось лишь в том случае, если учитывались родственники до III степени родства. В целом группа, видимо, довольно разнородна и в большинстве своем состоит из семей, в которых накопление 3 случаев рака и более обусловлено действием нескольких генов (полигенный тип наследования), а также воздействием факторов среды. Очевидно, что только при установленной моногенной наследуемости все декларируемые признаки наследственного рака проявляются в полном объеме.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. - М., 2005.

2. Чудина А. П. // Вопр. онкол. - 2004. - Т. 50, № 5. - С. 540-543.

3. Юрин А. Г. // Вопр. онкол. - 2003. - Т. 49, № 3. - С. 376-382.

Что такое синдром Линча? Синдром Линча: причины, симптомы, лечение, профилактика. Признаки и лечение синдрома линча Синдром линча как фактор риска

Когда и как появляются симптомы?

Причины развития и виды синдрома

Диагностика

Профилактика

Видео по теме

Характерные особенности синдрома

Причины

Симптомы

Диагностика

Лечение и профилактика

Возможные осложнения

Симптомы и признаки

Причины синдром Линча

Диагностика

Лечение синдром Линча

Профилактика

Заключение

Методы диагностики

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Чудина Алла Петровна

Похожие темы научных работ по клинической медицине, автор научной работы - Чудина Алла Петровна

Текст научной работы на тему «Синдром Линча и спорадический колоректальный рак: клинико-генеалогические особенности»