Радионуклиды l86 Re (7’i/2 = 90,6 ч) и l88 Re (Тц 2 = 6,9 ч), являясь Р -излучателями, так же как l53 Sm и ll7m Sn, имеют удобные для регистрации линии у-спектра с энергиями 137 и 155 кэВ, соответственно. Как следует из табл. 5.2 , получение IX6 Re возможно на среднепоточных реакторах путем облучения нейтронами порошковых или металлических мишеней из обогащенного рения-185. Все это делает его достаточно доступным для медицины. Вместе с тем для его транспортирования на большие расстояния требуется наработка высоких удельных активностей радионуклида, что создает сложности при последующем получении требуемых дозированных количеств препарата в клинических условиях. После облучения порошковые мишени переводят в рениевую кислоту путем их растворения в азотной кислоте или перекиси водорода. Для вскрытия металлических мишеней применяют 30 % раствор перекиси. К числу известных препаратов на основе IS6 Re относится его комплексное соединение с натриевой солью 1-гидроксоэтилидин ди- фосфоновой кислоты (HEDP).
В отличие от l86 Re радионуклид рений-188 является генераторным продуктом (3 -распада 18 w и образуется в результате ядерных превращений:
Для наработки материнского радионуклида W обычно применяют металлические порошковые мишени, а также мишени из окиси вольфрама, обогащенные по изотопу l86 W. В дальнейшем растворение металлических мишеней проводят в смеси (0,1 М NaOH и 30 % Н1О2), а оксида вольфрама - в растворе (0,1 М NaOH и 5 % NaOCl).
С учетом того, что W образуется в результате двух последовательных реакций (и, у), его производство целесообразно только на реакторах, имеющих поток нейтронов не менее 5 ? 10 м н/см 2 с. Расчет ве- личины удельной активности W, сделанный для такой цепочки превращений , показывает, что при потоке 510 14 н/см 2, с и времени облучения 100 дней она составит около 1,5 Ки/г. На реакторах с потоком 2 ? 10 15 н/см 2 с достигается выход радионуклида ~ 10 Ки/г за 43 часа облучения.
Для отделения l88 Re от материнского изотопа и получения его без
носителя используются хроматографические W/" Re-генераторы, где в качестве основного сорбента применяется оксид алюминия. На рис. 5.1 приведена схема генератора, разработанного в Ок-Риджской национальной лаборатории. Представленный генератор, помимо основной колонки с оксидом алюминия, имеет концентрирующие анионообменные колонки с катионитом и анионитом.
Генератор работает следующим образом: по коммуникации 1 шприцом через хроматоргафическую колонку, фильтр 2, катионообменную колонку с серебром 5, анионообменную колонку 3, пропускают 20 мл 0,155 М раствора NaCl, фильтруют и собирают в сборнике 9, снабженном воздушным фильтром 8. Хроматографическая и ионообменные колонки, а также сборник l88 Re расположены в защитных контейнерах. Трехходовые вентили 6 и 7 предназначены для проведения промывки и регенерации ионообменной колонки. Выход рения-188 с радиохимической чистотой более 99,0 % составляет более 90 %. Содержание примеси материнского радионуклида l88 W в элюате не превышает 1 10^%
от активности Re.
Рис. 5.1. Схема,HH W/ m Re генератора:
1 - подача элюента; 2 - фильтр; 3 - анионообменная колонка; 4 - ионообменная колонка; 5 - катионообменная колонка с серебром; 6 - трехходовой вентиль для отходов; 7 - трехходовой вентиль для промывочной воды и элюата; 8 - воздушный фильтр; 9 - общий сборник
Более простой и технологичный способ получения генератора рения-188 с высокой радионуклидной чистотой и объемной активностью целевого радионуклида был разработан в Институте ядерной физики АН Республики Узбекистан. Здесь для обеспечения высокой радионуклидной чистоты целевого продукта очистку от посторонних радионуклидных примесей проводят на предварительном этапе перед зарядкой генератора. С этой целью облученную мишень из металлического вольфрама, обогащенного по изотопу IS6 W до 99,79%, растворяют в перекиси водорода. Псрскисный раствор вольфрама подщелачивают до pH 10... 12 и проводят очистку от радионуклидных примесей путем пропускания щелочного раствора через колонку с оксидом алюминия, обработанного непосредственно перед употреблением 0,01... 0,10 М раствором щелочи. Полученный щелочной раствор вольфрамата собирают, подкисляют соляной кислотой до pH 3...4, дозируют и отправляют на зарядку генераторов. Адсорбцию поливольфрамат-ионов проводят на колонках высотой 7... 10 см и диаметром 0,8... 1,2 см, вмещающих до 5 г оксида АЬОз, предварительно обработанного 0,1 М раствором HCI при нагревании в течение 5... 10 мин. В нижней части колонки, кроме того, располагают фильтрующий слой из оксида алюминия в Н-форме.
Через 18 ч генераторы промывают 30 мл 0,9% раствором NaCl с pH 3...4. Элюирование рения-188 осуществляют тем же раствором, но объемом 10 мл. При этом обеспечивается радиохимический выход более 75,5 % и РХЧ препарата 99,9 %, pH 5,51. Содержание неактивных примесей Al, Fe, Си не более 5 мкг/мл, радионуклидных примесей li4 Cs, i37 Cs, 60 Со, 65 Zn, " 0m Ag, |40 Ва - менее К) 5 %, l88 W - менее 10 3 %.
Подобный генератор (ГРЕН-1) с активностью элюата рения-188 до 1 Ки был в 2006 году разработан в ГНЦ РФ ФЭИ. Медицинский соисполнитель - МРНЦ РАМН (г. Обнинск). Поставщиком сырья для производства этих генераторов является ОАО НИИАР (г. Димитрово- град). К настоящему времени на реакторе СМ-3 отработан режим облучения l86 W, при котором достигается удельная активность l88 W до 8 Ки/г.
Главное преимущество W/ Re-генераторов состоит в том, что они имеют длительный срок годности и предоставляют возможность получать элюат- натрия перренат, l88 Re с требуемой объемной активностью непосредственно в клиниках. Несмотря на более высокую энергию Р-частиц по сравнению с l86 Re, относительно короткий период полураспада l88 Re обеспечивает возможность снижения болевого синдрома при отсутствии поражения костного мозга. Такой эффект отмечается, на-
пример, при использовании препарата Re-HEDP взамен аналогичного 186 188 РФП на основе Re. Кроме того, при генераторном получении Re
появляется возможность для использования коммерчески доступных «реагентов», разработанных для диагностических РФП технеция-99т, например комплекса димеркаитоянгарной кислоты Re(V)-DMSA (отечественный аналог «Карбомек»). За рубежом и в России проводятся исследования по получению меченных рением микросфер альбумина.
Количество умерших от мости от пола
Таблица 4. цирроза печени в зависимо данным ЦРКБ)
□ Кома у мужчин
□ Кровотечение у мужчин
ЕЗ Кома у женщин
□ Кровотечение у женщин
Таким образом, согласно анализа государственных статистических отчетов заболеваемость циррозом печени составила 0,4%, летальность 2,1%, Заболеваемость и летальность по полу почти не различались. Согласно стационарной обращаемости в гастроэнтерологическом отделении ЦРКБ за последние 10 лет на долю пролеченных больных циррозом печени приходится 8,7%, из них в 51,1% случаев со стадией декомпенсации, в 48,9% - компенсации и субкомпенсации. Как видно, половина больных в стадии компенсации и субкомпенсации лечились в условиях стационара, а должны получать помощь на дому под наблюдением семейного врача.
Из стационарных больных гастроэнтерологического отделения за последние 10 лет умерло от цирроза печени 78 (52,3%). При этом мужчин было почти в два раза больше, чем л<енщин, что по-видимому связано с факторами, влияющими на обострение заболевания, такими как тяжёлая физическая работа, приём алкоголя и др.
LIVER CIRRHOSIS: MORBIDITY, COMPLICATION AND MORTALITY
N. Tuul, Ch. Dolgorsuren, Ts. Damjin (Central University Hospital, Mongolia)
From state statistics of ill people 0,4% of them had liver cirrhosis and 2,1% - death occurrence. Consider-
ing illness and death occurrence there was no noticeable difference between genders.
In gastroenterology department of central clinic hospital over the past 10 years 8,7% of all patients had liver cirrhosis. 51,1% were in compensation and 48,9% in compensation and sub-compensation. These facts show that patients with compensation and sub-compensation show the need to be under supervision of family doctors.
In last 10 years in gastroenterology department 78 people or 53,8% of all deceased patients had liver cirrhosis. Men had a twice higher occurrence of liver cirrhosis than women, which can be explained as men hav-
ing more physical load, usage of alcohol and other causing factors.
Литература
1.Maüp К.П. Гепатит и последствия гепатита. - Москва, 1999 -С.313-375.
2. Малеев А. Т. Клинична гепатология. - София, 1989 -С.326-363.
3. Левитан Б.H., Дедов A.B. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопрок-тологии. - 2002 - №1 - С.76-79.
4. Левитан Б.H., Кол чина В.П. Проблема выживаемости и причины летальности при циррозах печени
по результатам длительного проспективного наблюдения. Южно-русский медицинский журнал. -1999. -№2. -С.76-78.
5. Хазанов А.И. Из полувекового опыта наблюдений за больными циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 1999. - №2 - С.50-56.
6. Sleisenger and Fordtrans, Gastrointestinal and Liver disease. - 1998. - Vol.2. - P. 1284-1334.
О ОНХУУДАЙ П., ГОНЧИГСУРЭН Д., ЭРДЭНЭЧИМЭГ С., ЦЭВЭЛМАА Л., ТУУЛ Н. -УДК 616.36-006.6:615.849.2
ОПЫТ ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ РАДЙОНУКЛИДНОЙ ЭМБОЛИЗАЦНИ РЕНИЙ-188 HDD LIPIODOL В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПЕЧЕНИ
П. Онхуудай, Д. Гончигсурэн, С. Эрдэиэчимэг, Л. Цэвэлмаа, И. Туул. (Монгольский государственный медицинский университет, ректор - проф., д.м.н. Ц. Лхагвасурэн)
Резюме. Нашим исследованием охвачено всего 18 больных, и все они прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показала, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP в сыворотке определяющий процесс активации: у 4 больных был больше 200 нг/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл, а у 3 - уровень был нормальным.
Средняя лечебная доза, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя экспериментальная доза 210 MBq. Применение самой высокой дозы, которая равнялась 7,4 GBq Re-188
ЖЮ 1лрю<1о1 не оказало на больного какнх-лнбо побочных эффектов и дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.
Уровень АГР в сыворотке нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений был - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 1440%, у 6 - размеры оставались стабильными, а у 3 - отмечено ее прогрессирование.
У 4 больных летальный исход отмечен через 2-4 месяца. Остальные 14 больных находятся под наблюдением в течение 4-18 месяцев.
У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо остаются без изменений, либо уменьшалась в размерах опухоль, и наблюдалось улучшение клинических признаков, что указывает на эффективность данной терапии.
Одной из самых распространенных злокачественных опухолей по данным исследований является первичный рак печени. Ежегодно умирают более 1 миллиона человек, и вновь заболевает -315 тысяч человек . В Монголии на 100000 населения заболеваемость раком печени составляет 39,2 случая. Наряду с этим за последние 10 лет не уменьшается заболеваемость циррозом печени, вирусным гепатитом, устойчиво сохраняясь на одном и том же уровне .
Лечение злокачественных опухолей печени является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости при злокачественном новообразовании печени, является хирургическая коррекция. Однако к моменту диагностики радикальное удаление опухоли возможно лишь в 10% случаев . Остальные больные подлежат паллиативному лечению. Учитывая результаты системной цнтостатической терапии и артериальной химиоэмболизацни, весьма актуальным представляется изучение возможностей других эффективных методов лечения.
С 1990-х годов в клиническую практику начал внедряться новый метод лечения - трансартериальная радионуклидная эмболизацня питающей ветви опухоли. В качестве средств внутреннего облучения применялись радиоактивные изотопы 1-131, Y-90 (microspheres), Но-166 и Re-186 в сочетании с моноклональными антителами.
Материалы и методы
Радиоактивный изотоп Re-188 производится из Генератора W-188, который поставляется Национальной лабораторией Oak Ridge, США, а химические компоненты HDD (4-hexadecyl 1-2, 9, 9-tetramethyl-4, 7-diaza-l, 10-decanetiol) Сеульским Национальным Университетом Корейской Республики.
При соединении радиоактивного изотопа Re-188 с химическим компонентом HDD образуется соединение Re-188 HDD. На следующем этапе происходит соединение с Lipiodol, в результате чего образуется радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol. Радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol устойчив в течение 4 часов. Перед введением в питающие ветви опухоли проверяют ее радиохимическую чистоту хромотографическим методом.
Методы исследования, примененные нами в работе:
1. Отбор больных производился на основании баллов в соответствии с классификациями Child-Pugh и Karnovsky. Больному объясняли цель те-
рапии, об ожидаемых побочных действиях и при наличии согласия его на данную терапию.
2.До начала терапии делали компьютерно-томографические (КТ) снимки с измерением размеров и объемов печени и опухоли.
3.Методом Сельдингера в питающие ветви опухоли вводилась "экспериментальная" доза изотопа 200MBq (5mCi) под контролем ангиографиче-ского экрана.
4.После введения "экспериментальной" дозы производилось статическое сканирование печени и легких на гамма-камсрс в прямой и задней проекциях. После сцинтиграфии легких, печени и опухоли, зарегистрированные данные вводились в специально разработанную программу Excel (P. Zanzonica, 2000, New York), и производилась дозиметрия, которая рассчитывала максимально толерантную дозу (МТД) и сумму радиоактивного излучения, воздействующего на нормальные органы.
5.Под контролем ангиографического экрана вводилась лечебная доза препарата.
6. Больного переводили в терапевтическое отделение, и контролировали общее состояние его. Для регистрации излучения лечебной дозы через 24 часа на гамма-камсрс проводили сканирование всего тела в прямой и задней проекциях. При выписке больного ему давалась консультация.
7.Через 24 часа, неделю, 2 месяца, а потом через каждые 3 месяца осуществляется проспективный контроль уровня содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, биохимические параметры функционального состояния печени, активности опухолевого процесса, а также отслеживались размеры образований путем их измерения при ультразвуковом сканировании и КТ печени.
Результаты и обсуждение
Нашим исследованием охвачено всего 18 (мужчин - 9 и женщин - 9, средний возраст 55,5±8,5 лет) больных. Все больные прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Больные страдали циррозом печени. Анализ вирусных маркеров обнаружил наличие HbsAg - у 7 больных, HVC - у 7. У 2 из 18 не были выявлены вирусные антигены. У оставшихся 2-х больных маркеры вирусного гепатита не определились. При оценке тяжести цирроза по классификации Child-Pugn у 6 больных установлена степень А, а у 12 - В. По классификации Karnovski общее физическое состояние больных было оценено в 70-90 баллов.
Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показали, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP (альфа фетопротеин) в сыворотке, определяющий процесс активации опухоли: у 4 больных он был больше 200 нс/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл. У оставшихся пяти больных уровень маркеров AFP был нормальным.
Средняя лечебная доза Re-188 HDD Липиодо-ла, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя "эксперментальная" доза 210 MBq. Дозоограничивающим органом у 17 больных была печень и у 9 - легкие.
Применение самой высокой дозы радиофармпрепарата, которая равнялась 7,4 GBq Re-188 HDD Lipiodol. не оказала на больного каких-либо побочных эффектов. Более того, доза облучения, влияющая на такие критические органы, как легкие и костный мозг была ничтожно малой, а на здоровые клетки печени по сравнению с вышеназванными органами - незначительно высокой.
В периферических и биохимических анализах крови после лечения через 24 часа, неделю, и даже через 2 и 4 месяца не было обнаружено каких-либо заметных изменений в количестве лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также и уровня билирубина, что свидетельствует об отсутствии токсического действия на костный мозг и организм больного. Наряду с этим уровень трансами-наз (АлАТ и АсАТ) имел незначительные колебания в отдаленные сроки наблюдения.
Таблица 1.
Результаты Re-188 HDD Lipiodol терапии
Частота встречаемости сиптомов
Побочные эффекты Субфеб- рильная температура Эпигаст- ральная боль Тошнота Сухость во рту
Уровень AFP Полная нормали- зация У мень-шение Стабиль- ный Увели- чение
Размер опухоли Регрессия >50% Регрессия 14-40% Стабиль- ный Про- гресси- рование
Общее Улучши- Стабиль- Ухудши-
состояние лось ное лось
больного 6 8 4
Из таблицы 1 видно, что после нашей терапии появлялись л<алобы у 8 больных на субфебриль-ную температуру тела, незначительную боль - у
6, сухость во рту - у 4, и тошноту - у 2, которые прекращались на другой день после терапии и больные выписывались из больницы.
Уровень AFP в сыворотке крови нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 14-40%, у 6 - оставались стабильными, а у 3 - отмечено прогрессирование.
У 6 больных отмечено улучшение общего состояния, у 9 - стабильное без существенных изменений, а у 3 - ухудшение. У последних 3 больных ухудшение общего физического состояния по классификации Karnovsky и Child-Pugh переросла в стадию С, через 3-8 месяцев после терапии наступил летальный исход. Остальные 14 больных были под динамическим наблюдением на протяжении 4-18 месяцев.
Исследования показывают, что на ход болезни и результаты терапии большое влияние оказывают размеры опухоли и состояние компенсации цирроза печени.
Применение 1-131 Lipiodol, Y-90 (microspheres) при селективном внутреннем облучении результативно, но является довольно дорогим видом лечения. Применение же Re-188 HDD Lipiodol по сравнению с вышеназванным изотопами обходится дешевле, при этом имеется возможность использования генераторной системы. Так, один W188/Rel88 генератор может служить в течение 4-6 месяцев, при всём этом существует возможность соединения радиоактивного изотопа с химическим компонентом в обычной "hot" лаборатории. У радиоактивного изотопа Re-188 период полураспада минимальный, составляет 17,1 часов, луч р, который имеет высокую энергию, оказывает угнетающее действие на рост клетки опухоли, а ос-луч, имеющий 155 KeV энергию, оптимален для произведения сцинтиграфии на гамма-камере с последующим осуществлением дозиметрии (Internal Dosimetry).
Re-188 HDD Lipiodol представляет собой радиофармпрепарат, оптимальный для трансартери-алыюй эмболизации в лечении рака печени. Исследование показало, что при применении Re-188 HDD Lipiodol в дозе от 7,4 Gbq выявляются минимальные побочные действия, а дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.
У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо находятся на постоянном уровне, либо наблюдалось улучшение клинических признаков, так и морфометрических -уменьшение размеров опухоли, что указывает на эффективность данной терапии.
TRANS-ARTERIAL RE-188 HDD LIPIODOL TREATMENT OF HCC
P. Onkhuudai, D. Gonchigsuren, S. Erdenechimeg, L. Tsevelmaa, N. Tuul.
(The National Medical University of Mongolia)
Rhenium- 188-Lipiodol is an available radioconjugate transarterial treatment ot’IICC. The right quantity of the radioconjugate can be delivered after "scout" dose dosimetry studies have been done, to spare normal liver and lung from excess radiation dose.
Over a period of eighteen months eighteen patients received at least one treatment of radioconjugate. Some patients were re-treated if there was no evidence of disease progression. Patients were followed for at least twelve weeks after therapy, until recovery from all toxicity. The clinical parameters evaluated included toxicity, response as determined by contrast-enhanced CT, palliation of symptoms, overall survival, performance status (Karnofsky) and hepatic function (Child"s classification). Liver function tests, serum alpha-fetoprotein (AFP) levels and complete blood counts were done at each follow-up visit/
From the small number of patients studied, we have found this treatment to be safe with minimal side-effects, at the dose up to about 7.4 GBq of Re-188 Lipiodol. There were significant response from the treatment and the new therapeutic procedure should be subjected to further evaluation to determine its efficacy.
Литература
1. Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao YT/ Cancer icidence in five Continents. Vol 6, Lyon; International Agency for Research on Cancer. - 1999.
2. Tanaka K, Hirohata T, Koga S, et al. Treatment modalities of Hepatocellular carcinoma. Cancer Research. - 2000. - Vol.51. - P.2842-2847.
3. Onkhuudai P. Report ofLiver Cancer in Mongolia. In mat;Consultants Meeting on Radionuclide Treatment ofLiver Cancer. Shanghai, China, 1999. - P.06-10.
О КОРЖУЕВ A.B., ШЕВЧЕНКО E.В., ХЛОПЕНКО H.A. -УДК 577.352:1022
МЕМБРАННАЯ ТЕОРИЯ В БИОФИЗИКЕ В ИСТОРИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ КАК ПРИМЕР БОРЬБЫ ИДЕЙ В НАУЧНОМ ПОЗНАНИИ
A.B. Коржуев, Е.В. Шевченко, И. А. Хлопенко.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. A.A. Майборода, кафедра медицинской и биологической физики, зав. - проф. Е.В. Шевченко)
Резюме. В статье приводится научно исторический очерк развития мембранной теории в биофизике - от начала XX века до третьей его четверти.
Рассматриваются вопросы становления и развития мембранной теории с конца XIX века, когда в ученом мире укрепились идеи о том, что возникновение биоэлектрических потенциалов обязано ионному транспорту через поверхность, отделяющую внутреннее содержимое клетки от наружной среды. Количественное оценки проводились по формуле Нернста, указывающей на то, что разность потенциалов между поверхностями мембраны в клетке в состоянии покоя прямо пропорциональна температуре и натуральному логарифму отношения внутренней и наружной концентраций ионов.
В 1902 г. вышла первая статья Бернштейна по мембранной теории - этот год считается в истории науки годом ее рождения. Слабым местом мембранной гипотезы к этому моменту было полное отсутствие данных о том, какой ион отвечает за потенциал покоя. В 1905 г. в Берлине сотрудник Нернста Гебер обнаруживает, что все соли, содержащие калий (например, KCl, KN03 и др.) оказывают сходное влияние на мышцу. Участок мышцы, на который действует раствор такой соли, приоб-
ретает отрицательный потенциал по отношению к другим участкам мышцы.
Бернштейн сразу оценивает значение работы Гебера - ведь мембранная теория объясняла эти результаты очень просто: стоило только предполо-
жить, что К является тем ионом, который создает потенциал. Все соли, содержащие калий, диссоциируя в растворе, уве."пгчивают наружную концентрацию ионов калия. - при этом отношение концентрации О/С? падает, и область, на которую действуют солью, приобретает меньший, чем другие участники, потенциал.
Однако факты сами по себе мало о чем говорят: например, Герман, почти за сорок лет до Бернштейна, наблюдая влияние температуры на мышцу, видел, что при нагревании участка, удаленного от разреза, потенциал растет. Эти факты не имели тогда истолкования и поэтому были полузабыты. Влияние солей калия на потенциал было описано еще за десять лет до Гебера в книге Бидермана, посвященной электробиологии, и на это тоже не обратили внимания. Только теория придает экспериментальным фактам смысл, позволяет отделить
Суициды раковых больных бывают чаще всего от непреодолимой боли, когда доступные обезболивающие препараты, кроме наркосодержащих, не помогают. Впрочем, оказывается, есть альтернативное средство — радионуклидная терапия
В России официально зарегистрировано 2,3 млн онкологических больных. В год фиксируется не менее 200 тыс. случаев вновь поставленного диагноза "рак". И у более чем 60% пациентов это уже третья или четвертая стадия, сопровождаемая сильными болями.
Таргетная диагностика
Стандартная схема глушения боли при раковых метастазах — это различные препараты с обезболивающим эффектом. Сначала что-то из группы нестероидных противовоспалительных средств, потом серьезнее, а в конечном счете пациент выходит на наркосодержащие препараты.
Неужели нет других методов? Есть, только широкой общественности они мало известны. Между тем радионуклидная терапия развивается в мире весьма интенсивно, в том числе в России. ЗАО "Фарм-Синтез" завершает клинические исследования оригинального радиофармацевтического препарата для терапии метастазов в скелете. Одна инъекция — и у большинства пациентов происходит существенное уменьшение болей на период до шести месяцев. Кто-то совсем отказывается от анальгетиков, кто-то значительно снижает дозы, а во многих случаях наблюдается даже регрессия метастазов, то есть улучшается качество и увеличивается продолжительность жизни.
Долгие годы в радионуклидной терапии метастазов в скелете применялись изотопы стронций-89 и самарий-153, которые помимо опухоли оказывали негативное воздействие на весь организм.
Но сейчас речь идет о препарате нового поколения. Изотоп, на базе которого он создан, обладает малой токсичностью, а носитель, доставляющий его в организм, идет точно к цели — опухоли. Цель по-английски "target", поэтому такие нацеленные препараты называют таргетными.
"Раньше врачи и подумать не могли о том, что можно добиться высокоспецифичного накопления терапевтического радиофармацевтического препарата именно в опухоли, воздействовать непосредственно на нее, минимально облучая другие органы. Наш препарат концентрируется локально — в метастазе, а значит, облучение идет изнутри самих очагов. И здоровые органы и ткани оберегаются от него,— поясняет Лев Волознев, руководитель отдела радиофармацевтических препаратов ЗАО "Фарм-синтез".— Предпосылкой для синтезирования терапевтического препарата была другая разработка — радиофармацевтический препарат для диагностики метастазов в скелете, который уже применяется в лечебных учреждениях России. Там носитель — золедроновая кислота, а изотоп — технеций-99м. Лучевая нагрузка на организм, которую получает человек при таком методе, вполне сравнима с облучением, которое человек получает, совершив трансатлантический перелет на самолете".
Диагностика проводится в гамма-камерах, которые регистрируют излучение изотопа (отображающееся на экране монитора как свечение) и формируют томографические снимки. Поскольку препарат накапливается именно в метастазе, то если есть свечение в скелете, значит, есть метастаз.
Идеальная пара
"Потом мы задались вопросом: а не навесить ли на золедроновую кислоту какой-нибудь более серьезный, бета-излучающий изотоп, чтобы оказывал терапевтический эффект? — продолжает Лев Волознев.— Конечно, лучевая нагрузка возрастет. Но самое главное, чтобы поглощенная доза максимально оставалась в метастазе. Этого мы и добились с комплексом золедроновой кислоты и рением-188".
Рений-188 — один из самых мощных бета-излучающих радионуклидов. Поток бета-частиц интенсивно воздействует на опухолевую ткань, патологические клетки, разрушающие кость, клетки, стимулирующие патологическое костеобразование, а также нервные окончания. Короткий период полураспада изотопа (17 часов) позволяет быстро достичь клинического эффекта, а костный мозг при этом не успевает пострадать. В итоге, по словам разработчиков, получилась "идеальная пара": золедроновая кислота, меченная технецием-99м,— диагностика, золедроновая кислота с рением-188 — терапия. В следующем году "Фарм-синтез" рассчитывает свой новый препарат для терапии метастазов в скелете уже вывести на рынок.
Стратегия "идеальной пары" лежит в основе современного направления медицины — тераностики ("theranostics", англ., от "therapy" — "лечение", "diagnostics" — "диагностика"), то есть создания препаратов для диагностики и терапии заболеваний на основе одной молекулярной платформы. Если золедроновая кислота с технецием-99м накопилась в метастазе и зарегистрировала распространение опухоли, то следом назначают золедроновую кислоту с рением-188, которая окажет терапевтический эффект.
В области диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей у "Фарм-синтеза" тоже есть собственные разработки. Стратегия та же: носитель — пептидная молекула, которая связывается с рецепторами на поверхности опухоли, а на нее навешиваются различные изотопы. Индий-111 — для однофотонно-эмиссионной томографии, галлий-68 — для позитронно-эмиссионной томографии, а лютеций-177 — для радионуклидной терапии.
"Выявление болезни на ранних стадиях — важная задача,— поясняет Лев Волознев.— Собственно, поэтому основной вектор применения радиофармпрепаратов уходит в область диагностических направлений. Мы же стараемся это немного изменить и помимо препаратов для диагностики опухолей методами однофотонно-эмиссионной и позитронно-эмиссионной томографии создаем такие, которые диагностируют и следом лечат".
"Уникальность и перспективность изотопа рения-188 стала одной из причин организации осенью текущего года первого Международного конгресса по рению-188 (1WCRe, г. Коимбаторе, Индия),— дополняет Лев Волознев.— Конечно, мы выступим там с докладами. То есть нам удалось быть на уровне мировых разработок в этом направлении — нас знают, нас приглашают".
На ведущей международной конференции International Conference on Radiopharmaceutical Therapy (ICRT-2013) в Маниле (Филиппины) в 2013 году доклад исследователей ЗАО "Фарм-синтез" (Татьяны Кочетовой, д.м.н. Сергея Ширяева под руководством д.м.н. Валерия Крылова) по теме клинических исследований золедроновой кислоты с рением-188 признан лучшей научной работой. В текущем году новые данные по разработке были представлены на международной конференции по радионуклидной терапии ICRT-2015 4 мая в Инсбруке (Австрия).
Расходы при двух видах терапии метастатического поражения скелета (на пациента)
По данным ЗАО "Фарм-Синтез".
Технология облегчения
Разработать оригинальный препарат — дело достаточно затратное, в отличие от выпуска дженериков — копий уже созданного кем-то лекарства, чем сегодня многие и занимаются. К тому же такие разработки относятся к венчурным: если 5% из них достигает результата, это считается высокой эффективностью. По словам Льва Волознева, фармацевтические компании тратят на научные разработки 10-20% и более объема вырученных средств.
В нынешней экономической ситуации у отечественного разработчика возникают дополнительные проблемы — слишком высока доля импортной составляющей в виде оборудования, расходных материалов и не только этого. Некоторые виды исследований приходится заказывать за рубежом, потому что наши научные лаборатории по тем или иным причинам не могут их выполнить.
"Нас приглашают в Госдуму, Минпромторг, правительство РФ, где совместно пытаемся найти решения,— отмечает председатель совета директоров ЗАО "Фарм-синтез" Анна Назаренко.— Но нужно понимать, что результаты получим не завтра. Это достаточно серьезные и долгосрочные программы. И мы надеемся, что благодаря им в России будет создана мощная, адекватная современная система оказания лечебно-диагностической помощи". Правда, чтобы выстроить такую систему, как говорят специалисты, создать препарат мало. Очень много зависит от наличия специалистов в области ядерной медицины и оснащения клиник серьезным технологическим оборудованием.
По экспертным данным, в радионуклидной диагностике нейроэндокринных опухолей нуждаются до 3 тыс. человек ежегодно, а прошли необходимые исследования в прошлом году около 100. Все — в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина: больше негде. Радионуклидная терапия метастатического поражения скелета ежегодно необходима 14 тыс. пациентов, а получают ее не более 300.
Инновационные продукты ЗАО "Фарм-синтез", которые проходят сейчас разные этапы клинических исследований, могут изменить ситуацию. Фактически клиники будут получать не просто лекарство, а технологию. Так, препарат для лечения метастазов в скелете синтезируется прямо в отделении радионуклидной терапии и используется в амбулаторном режиме, без применения "горячих" палат. Рений-188 получают из генератора размером с двухлитровую банку, достаточно простого и удобного в использовании. Изотоп можно получать каждые три дня со сроком эксплуатации генератора до трех месяцев. Таким образом, один генератор даст возможность 70 пациентам полгода жить без боли.
Вопрос теперь в другом: смогут ли обычные клиники установить у себя необходимое оборудование? На него пока, к сожалению, ответа нет. Так же, как и на другой вопрос — об отдельном финансировании радионуклидной терапии метастатического поражения скелета да и вообще ядерной медицины. Тем более сейчас, когда финансовые обязанности государство передало страховщикам. В любом случае, по мнению председателя комитета по охране здоровья Государственной думы России Сергея Калашникова, национальная онкологическая программа должна быть шире, чем просто решение вопросов оснащения клиник новой аппаратурой и обеспечения лекарствами пациентов.
Анна Подпальная
Томографические снимки пациента после введения золедроновой кислоты, меченной рением-188, сделанные в ходе клинических исследований в МРНЦ им. Ф.И. Цыба. Светящиеся очаги — метастазы, в которых накапливается радиофармацевтический препарат
Изобретение относится к области получения радиоактивных изотопов медицинского и научного назначения без носителя в радиохимически чистом виде.
Способ включает реакторное облучение нейтронами матрицы из оксида вольфрама, ее термическую обработку в среде кислорода до выхода в газовую фазу и конденсации целевого изотопа, извлекаемого затем посредством реагента. Матрицу из оксида вольфрама формируют в виде полого цилиндра, толщина стенки которого составляет не более 3 мм. Устройство содержит контейнер, выполненный в виде двух соосных цилиндров, между стенками которых расположена полость для размещения облучаемого оксида вольфрама, закрытая с одной стороны, и сублимационный аппарат, включающий конденсор и нагреваемую часть с патрубком для подачи кислорода, над которым установлена мембрана. В верхней части соосных цилиндров расположена сквозная трубка для прохождения среды облучения.
Технический результат заключается в повышении удельной активности материнского изотопа вольфрам-188, удельной активности дочернего рений-188 путем повышения его химического выхода и количественного осаждения на ограниченной поверхности. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил.
Рисунки к патенту РФ 2476942
Изобретение относится к области получения радиоактивных изотопов медицинского и научного назначения без носителя в радиохимически чистом виде, а также для создания радиоизотопных генераторов.
Известны способы получения радиоактивного изотопа рений-188 из облученного нейтронами оксида вольфрама (WO 3) или порошка металлического вольфрама с последующим разделением материнского вольфрам-188 и дочернего целевого рений-188.
В большинстве вариантов разделения используют либо экстракционные, либо сорбционные методы [Зыков М.П., Романовский В.Н., Филяшин А.Т. и др. «Экстракционный генератор рения-188» / Труды Радиевого института им.В.Г.Хлопина, т.XII, 2007, с.86-95; Патент RU № 2091878, публ. 27.09.1997; Патент US № 7329400, публ. 12.02.2008]. Общим недостатком всех этих способов является необходимость проведения длительных и сложных процедур растворения облученных нейтронами образцов вольфрама или его оксида, что приводит к увеличению объемов радиоактивных отходов, загрязнению нежелательными примесями, привнесенными с использованными реагентами, а также повышению себестоимости целевого изотопа за счет применения реагентов. При этом для экстракционных генераторов, использующих органические реагенты, характерно образование продуктов радиолиза, при возможном образовании третьей фазы за счет радиационной полимеризации. В целом это приводит к снижению фактора разделения генераторной пары. Недостатком является и необходимость размещения экстракционных генераторов с блоком растворения в боксах с мощной биологической защитой значительных объемов со сложной системой транспортных и управляющих коммуникаций для подачи реагентов для растворения и экстракции, полученных радиоактивных растворов в экстракторы и отбора рений-содержащих фракций.
Другим известным способом разделения генераторной пары вольфрам-188/рений-188 и получения радиофармацевтического рения-188 без носителя, является термосублимационный метод, основанный на летучести высшего оксида рения (VII) - Re 2 O 7 .
Известен способ получения радионуклида рений-188, включающего наработку материнского вольфрам-188 в процессе облучения нейтронами мишени из металлического вольфрама, обогащенного по вольфрам-186 с последующим термохроматографическим выделением рений-188. В данном способе, с целью обеспечения высокой удельной активности целевого радионуклида, используют мишень, обогащенную до 97% по вольфраму-186, что, несмотря на повышение в 3,4 раза выхода целевого рений-188, в десятки раз повышает его себестоимость. При этом каждый раз перед проведением процедуры выделения рения-188 требуется проведение процесса восстановления водородом исходной вольфрамовой мишени до металла .
Известно устройство, которое было использовано для сублимационного выделения таллия-199 из облученных альфа-частицами золотых мишеней , содержащее нагреваемую кварцевую печь, на дно печи помещают мишень облученной стороной вверх, а над ней устанавливают охлаждаемый водой конденсатор, выполненный из стекла в виде цилиндра. Полученный на стенках конденсатора конденсат таллия смывают физиологическим раствором хлорида натрия. Такая конструкция сублимационного аппарата не подходит для выделения целевого изотопа из мишеней, где радионуклид распределен в массе мишени, а не в поверхностном слое, как в известном способе.
Известен способ получения рений-188 [Патент RU № 2102809 «Способ получения радионуклида без носителя», публ. 20.01.1998], выбранный в качестве прототипа, включающий реакторное облучение оксидно-вольфрамовой матрицы нейтронами, ее термическую обработку при температуре полиморфного превращения в течение времени, достаточного для выхода целевого изотопа в газовую фазу, его конденсации и извлечение посредством реагента. В этом способе также используется обогащенная вольфрамом-186 мишень, но восстановитель добавлен непосредственно к материалу мишени. Это делает весьма проблематичным ее повторное использование (облучение, особенно весьма дорогостоящих мишеней из обогащенного вольфрама), поскольку необходимо полное отделение вещества-восстановителя от активируемой матрицы, а при сжигании возможно образование карбидов и загрязнение вольфрама примесями, находящимися в восстановителе, с последующей их активацией. При этом несомненным является тот факт, что происходит частичное восстановление возгоняемого Re 2 O 7 до нелетучих низших окислов снижающего степень выделения рений-188 из мишени.
Устройство для проведения процесса выделения дочернего радиоизотопа [Патент RU № 2102809, публ. 20.01.1998], взятое за прототип, содержит контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама, выполненный в виде ампулы, и сублимационный аппарат, выполненный в виде ампулы из кварцевого стекла, открытой с одного конца, другой конец запаян. Запаянным концом ампулу вставляют в трубчатую печь примерно до половины длины. После термической обработки и выхода в газовую фазу радиоактивных атомов они могут быть собраны с помощью холодного предмета - конденсора. Возгоняемый рений-188 в химической форме Re 2 O 7 будет осаждаться на внутренних стенках в части ампулы, имеющей более низкую температуру не компактно, а довольно широким фронтом, так как упругость паров Re 2 O 7 изменяется от 3 мм рт.ст. при 230°С до 711 мм рт.ст. при 360°С [Л.В.Борисова, A.M.Ермаков. Аналитическая химия рения. М.: Наука, 1974, с.20]. При этом весьма затруднителен смыв целевого нуклида требуемым количеством физиологического раствора и невозможность получения радиофармацевтического препарата, свободного от материнского изотопа вольфрам-188, поскольку сублимат и материнский изотоп находятся в одной ампуле.
С другой стороны в прототипе совершенно не учитывается другой важный фактор, непосредственно влияющий на радиоактивность выделяемого целевого нуклида, а именно - эффект самоэкранирования, который характеризует уменьшение плотности потока нейтронов в облучаемой мишени по мере проникновения активирующих нейтронов от поверхности в ее глубину. Расчеты показывают, что на глубине 1 см от поверхности мишени поток активирующих нейтронов практически равен нулю как по тепловой, и тем более по резонансной составляющей нейтронного спектра. В целом это приводит к значительному снижению эффективного сечения активации и, как следствие, активности материнского вольфрам-188.
Задачей предлагаемого изобретения является создание способа и устройства, обеспечивающих повышение радиационного и химического выхода рения-188 из облученных вольфрамовых матриц.
Технический результат заключается в повышении удельной активности материнского изотопа вольфрам-188, удельной активности дочернего рений-188 путем повышения его химического выхода и количественного осаждения на ограниченной поверхности.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения радионуклида рений-188 без носителя, включающем, как и прототип, реакторное облучение вольфрамсодержащей матрицы нейтронами, ее термическую обработку при температуре полиморфного превращения в течение времени, достаточного для выхода в газовую фазу и конденсации целевого изотопа, извлекаемого затем посредством реагента, в отличие от прототипа матрицу из оксида вольфрама формируют в виде полого цилиндра, толщина стенки которого составляет не более 3 мм, а термическую обработку проводят в среде кислорода.
Технический результат достигается также тем, что в устройстве для осуществления способа, содержащем, как и прототип, контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама и сублимационный аппарат, включающий нагреваемую часть и конденсор, в отличие от прототипа контейнер выполнен в виде двух соосных цилиндров, между стенками которых расположена полость для размещения облучаемого оксида вольфрама, закрытая с одной стороны, при этом расстояние между стенками цилиндров не превышает 3 мм, а в нагреваемой части сублимационного аппарата расположен патрубок для подачи кислорода, над которым размещена мембрана.
Целесообразно, чтобы в верхней части соосных цилиндров была расположена сквозная трубка для прохождения среды облучения.
В предлагаемом способе термосублимационного выделения рения-188, включающем облучение оксида вольфрама природного изотопного состава нейтронами, размещение облученной мишени в устройстве для термической обработки, ее нагревание при температуре изомерного перехода (720-730°С) в атмосфере кислорода. Кислородная среда необходима для доокисления рения и повышения химического выхода возгоняемой формы, так как в материнской матрице вольфрам находится в степени окисления +6, а рений возгоняется в степени окисления +7 (Re 2 O 7).
Изобретение поясняется чертежами. На фиг.1 приведена конструкция контейнера для размещения облучаемого оксида вольфрама, на фиг.2 - сублимационный аппарат.
Контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама (фиг.1) состоит из двух соосных цилиндров 1, 2, выполненных из кварцевых трубок разного диаметра и высоты. При этом внешний диаметр внутреннего цилиндра 1 должен быть как максимум на 3 мм меньше внутреннего диаметра внешнего цилиндра 2. Верхняя часть внутреннего цилиндра 1 герметично запаяна, в нижней части контейнера герметично устанавливается кварцевое кольцо 3, которое припаивается к внешнему и внутреннему цилиндрам 2, 1. В верхней части внутреннего цилиндра 1 расположен герметичный патрубок 4, соединяющий внутреннюю полость внутреннего цилиндра с внешней поверхностью внешнего цилиндра 2. Данный патрубок 4 необходим для прохождения среды облучения. Через открытую верхнюю часть ампулы проводят заполнение оксидом вольфрама полости между внутренней стенкой внешнего кварцевого цилиндра 2 и внешней стенкой внутреннего цилиндра 1. После заполнения верхняя часть внешнего цилиндра 2 контейнера герметично запаивается. Заполненный и запаянный контейнер помещается в экспериментальный канал реактора для облучения.
Сублимационный аппарат (фиг.2) состоит из внешнего кварцевого стакана 5, съемного охлаждаемого конденсора 6, выполненного из кварца и пористой кварцевой мембраны 7, которая герметично припаяна к внутренним стенкам в нижней части кварцевого стакана 5. В нижней части стакана 5 под мембраной 7 расположен патрубок 8 для подачи кислорода. Мембрана 7 обеспечивает равномерную подачу кислорода по объему облученного материала.
Предлагаемый способ получения целевого радионуклида с более высокой удельной активностью заключается в следующем. Образец из оксида вольфрама помещают в кварцевый контейнер (фиг.1), в котором облучаемый материал формируется в виде полого цилиндра. Это позволяет значительно снизить, как показывают расчеты и данные экспериментов, влияние эффекта самоэкранирования нейтронного потока (эффект поглощения тепловых и резонансных нейтронов веществом облучаемого объекта особенно с большим, более 1 барн, сечением поглощения) и получить более высокие значения удельных активностей при одинаковом интегральном потоке нейтронов и массе образца.
После вскрытия контейнера с облученным оксидом вольфрама его содержимое переносят внутрь кварцевого стакана 5, установленного в нагревательном устройстве, и равномерно распределяют по поверхности мембраны 7. Затем в стакан 5 помещают конденсор 6 на расстоянии 10-12 мм над поверхностью облученного WO 3 и фиксируют. Затем включают нагреватель и начинают процесс термосублимации, во время которого поступающий поток кислорода обеспечивает доокисление рения-188 до возгоняемой химической формы Re 2 O 7 . После проведения процесса отключают нагревательное устройство, вынимают конденсор 6 и смывают рений-188 0,9% водным раствором хлорида натрия, аликвотную часть которого берут для измерения удельной активности.
Предлагаемый способ выделения радиоизотопа, основанный на термическом воздействии на облученную матрицу из оксида вольфрама и на явлении термической сублимации образующегося в процессе радиоактивного распада вольфрама-188, дочернего изотопа рений-188, в виде высшего оксида, не предусматривает сложных и длительных многостадийных физико-химических процедур растворения облученной матрицы и операции с радиоактивными растворами. При этом практически полностью отсутствуют радиоактивные отходы и выбросы радионуклида в атмосферу.
Использование предложенного устройства обеспечивает компактное осаждение целевого радионуклида на ограниченной поверхности и, следовательно, его более высокой удельной активности.
Преимуществом заявляемой группы изобретений является и то, что в сравнении с прототипом используется дешевый исходный материал в виде оксида вольфрама, содержащего только природную смесь изотопов, а более высокая удельная активность получаемого материнского изотопа обеспечивается конструкцией ампулы для облучения, формирующей необходимую конфигурацию мишеней из оксида вольфрама и обеспечивающей снижение влияния эффекта самопоглощения нейтронов.
Сущность предлагаемого изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Облученный, в обычной кварцевой ампуле, потоком нейтронов оксид вольфрама, массой 25 г, природного изотопного состава помещали в устройство для термосублимационного выделения рения-188 и отгоняли целевой изотоп, без продувки кислородом, в течение одного часа при температуре полиморфного перехода около 730-735°С. Конденсор вынимали из устройства и смывали рений-188 0,9% раствором хлорида натрия. В результате проведения процесса было выделено около 75% атомов рений-188 от исходного равновесного количества, накопленного в мишени. При этом остаточная активность рения-188 на конденсоре составила менее 0,5%.
Пример 2. Облученный в контейнере, позволяющем сформировать облучаемый материал в виде полого цилиндра с толщиной слоя 5 мм, тем же потоком нейтронов и массой 25 г оксид вольфрама природного изотопного состава помещали в устройство для термосублимационного выделения рения-188 и отгоняли целевой изотоп в течение того же времени и при условиях, что и в примере 1. Смыв рения-188 с конденсора осуществляли тем же объемом 0,9% раствора хлорида натрия. Полученная удельная активность на 18% превышала соответствующее значение, полученное в предыдущем примере, при том же химическом и радионуклидном выходе.
Пример 3. Облученный в разработанной специальном контейнере тем же потоком нейтронов и массой 25 г оксид вольфрама природного изотопного состава, сформированный в виде полого цилиндра с толщиной слоя облучаемого материала 3 мм, помещали в устройство для термосублимационного выделения рения-188 и отгоняли целевой изотоп в течение того же времени и условиях, что и в примере 1. Смыв рения-188 с конденсора осуществляли тем же объемом 0,9% раствора хлорида натрия. Полученная удельная активность на 36% превышала соответствующее значение, полученное в предыдущем примере, при том же химическом и радионуклидном выходе.
Пример 4. Облученный в контейнере, изготовленном по заявляемой конструкции, теми же потоком нейтронов и массой 25 г оксид вольфрама природного изотопного состава помещали в устройство для термосублимационного выделения рения и отгоняли целевой изотоп в атмосфере кислорода при температуре около 735°С в течение времени, что и в примере 1. Конденсор вынимали и смывали целевой рений-188 двумя миллилитрами 0,9% раствора хлорида натрия. В результате проведения процесса было выделено около 90% атомов рений-188 от исходного равновесного количества, накопленного в мишени, т.е. повысился радиохимический выход целевого изотопа на величину около 15%.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет значительно повысить радиационный выход (т.е. активность) материнского изотопа вольфрам-188 за счет облучения вольфрамовой мишени, сформированной в виде полого цилиндра толщиной не более 3 мм, а за счет продувки кислорода во время процесса термической обработки повысить эффективность выделения рения-188 из облученных вольфрамовых матриц.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения радионуклида рений-188 без носителя, включающий реакторное облучение матрицы из оксида вольфрама нейтронами, ее термическую обработку при температуре полиморфного превращения в течение времени, достаточного для выхода в газовую фазу и конденсации целевого радионуклида, извлекаемого затем посредством реагента, отличающийся тем, что матрицу из оксида вольфрама формируют в виде полого цилиндра, толщина стенки которого составляет не более 3 мм, а термическую обработку проводят в среде кислорода.
2. Устройство для получения радионуклида рений-188 без носителя способом по п.1, содержащее контейнер для размещения облучаемого оксида вольфрама и сублимационный аппарат, включающий нагреваемую часть и конденсор, отличающееся тем, что контейнер выполнен в виде двух соосных цилиндров, между стенками которых расположена полость для размещения облучаемого оксида вольфрама, закрытая с одной стороны, при этом расстояние между стенками цилиндров не превышает 3 мм, а в нагреваемой части сублимационного аппарата расположен патрубок для подачи кислорода, над которым установлена мембрана.
3. Устройство по п.2, отличающееся тем, что в верхней части соосных цилиндров расположена сквозная трубка для прохождения среды облучения.
Генеральный директор АО «ГНЦ РФ - ФЭИ», доктор физико-математических наук Андрей Говердовский
Государственный научный центр Российской Федерации - Физико-энергетический институт имени А.И. Лейпунского - старейшая в атомной отрасли многопрофильная научно-исследовательская организация, 70-летие которой мы будем отмечать в мае 2016 года.
Основные усилия коллектива направлены на создание новых энергетических технологий, использующих энергию атомного ядра. На счету института ряд серьезных разработок, реализованных в промышленности и обороне. Однако направленность на текущие и подчас неудовлетворенные потребности населения занимают значимую часть научной и производственной стратегии ФЭИ. В первую очередь, это конечно ядерная медицина в самом широком смысле. В этой области мы не ограничиваемся лишь производством изотопов, пусть даже самых дорогих и востребованных, но и создаем на их основе радиофармпрепараты. При этом работаем в тесной кооперации с медиками.
Последний вполне удачный пример - микроисточники для брахитерапии. Другое серьезное направление - нейтрон-захватная терапия. Если тридцать лет назад использовался ядерный реактор, то сегодня практически готов ускорительный терапевтический комплекс. На очереди обоснование и создание ускорительного изотопно-терапевтического комплекса.
Главная ценность института - это люди. В институте сложился очень стойкий профессиональный коллектив с которым можно уверенно смотреть в будущее.
В настоящее время у радиохимиков ФЭИ имеется большой задел наработанных технологий как по ядерной медицине, так и по общепромышленным технологиям применения изотопов.
Институт осуществляет широкое научно-техническое сотрудничество с ведущими научными организациями России, СНГ, многих стран мира.
ГНЦ РФ - ФЭИ вносит существенный вклад в решение целого ряда проблем борьбы за здоровье человека.
ФЭИ для ядерной медицины
Заместитель директора отделения физико-химических технологий - начальник научно-производственного комплекса изотопов и радиофармпрепаратов АО «ГНЦ РФ - ФЭИ», кандидат технических наук Николай Нерозин
Вот уже почти 30 лет в Физико-энергетическом институте им. А.И. Лейпунского проводятся работы, направленные на развитие ядерной медицины в России. Первой ласточкой были генераторы технеция и молибден-99 для их зарядки. Время было интересное: во-первых, перестройка, а во-вторых, дело новое, хотя в рамках того, что делали до сих пор, но по другим программам и для других целей. Буквально через несколько лет было налажено и пущено производство молибдена-99, а за ним и генераторов технеция-99м. Большую поддержку и непосредственную помощь в организации выпуска генераторов оказали сотрудники тогдашнего Института биофизики Минздрава СССР.
Вслед за генератором технеция-99м стали разрабатывать технологии выделения радиоактивных изотопов из облученного топлива, предназначенных для использования в медицинских целях. Для радиохимиков нашего института задача не новая, однако изотопы нужны совершенно другого уровня качества как по химическим, так и по радионуклидным примесям. Благодаря квалифицированным кадрам радиохимиков и их огромному опыту, накопленному в процессе многолетних работ в области радиохимической переработки облученного ядерного топлива, удалось за короткий срок разработать и внедрить технологии выделения целого ряда таких радиоактивных изотопов. Кроме того, были созданы и внедрены уникальные методы их очистки, чтобы удовлетворить особые требования, предъявляемые к продукции медицинского назначения по уровню химических и особенно радиоактивных примесей.
В настоящее время АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» производит и поставляет на внутренний и зарубежный рынки более 25 наименований радиоизотопной продукции для ядерной медицины, промышленности и научных исследований (рис. 1 ). К сожалению, из всего списка выпускаемой продукции российскими потребителями востребованы только некоторые позиции.
В настоящее время наши усилия направлены не только на расширение номенклатуры продуктовой линейки продукции для отечественного потребителя, но и на продажу за рубеж конечной высокотехнологичной продукции вместо поставок сырья. Возможности для этого у нас есть. Есть большие компетенции с оправданными амбициями, есть высококвалифицированные специалисты, соответствующая инфраструктура и, особенно, имеется большое желание вывести на передовые рубежи в области ядерной медицины не только АО «ГНЦ РФ - ФЭИ», но и первый Наукоград России г. Обнинск, в котором изначально заложены все предпосылки к этому.
Перспективные проекты
Недавно была утверждена Стратегия развития изотопного бизнеса Госкорпорации «Росатом». Она предполагает в ближайшие годы существенный скачок в развитии различных изотопных производств, включая производство изотопов, радиофармпрепаратов, источников ионизирующих излучений, изделий медицинской техники. ФЭИ подготовил перечень проектов, которые, по нашему мнению, внесут существенный вклад в развитие изотопного бизнеса Госкорпорации «Росатом», позволят увеличить выручку и долю изотопной продукции корпорации на мировом рынке.
Микроисточники для брахитерапии
В первую очередь - это проект, направленный на увеличение производства микроисточников для брахитерапии. В настоящее время более 10 000 россиян нуждаются в этой операции, и участок, который создан сейчас в ФЭИ, не сможет удовлетворить всех нуждающихся своей продукцией, нужен совершенно другой уровень производства, который предполагает создание оборудования для автоматических линий. На разработку такого оборудования и создание высокопроизводительного производства и направлен представленный проект.
Производство альфа-излучателей
Если представленный проект по микроисточникам не требует НИР, то следующий предполагает инновационную составляющую, прежде чем создавать производство. Это проект по разработке технологии и организации производства альфа-излучателей.
В последнее время, с ростом числа онкологических заболеваний, активно ведутся поиск и исследование радионуклидов, которые обладали бы оптимальными терапевтическими свойствами, такими как высокая линейная передача энергии и малая длина пробега частицы. Наиболее подходящими по этим свойствам считаются альфа-излучатели по сравнению с бета-излучателями.
Проведенные в различных странах исследования показали, что альфа-излучатели успешно можно применять для лечения микрометастазов в начальной стадии развития, лейкемии, рака легких и других. Одним из наиболее перспективных альфа-излучающих нуклидов по своим ядерно-химическим свойствам является актиний-225 и висмут-213, дочерний продукт распада актиния-225.
В развитых странах сейчас интенсивно ведутся исследования, направленные на разработку медицинских препаратов на основе этих изотопов, и по некоторым препаратам уже проводятся клинические испытания. С приходом в практическую медицину альфа-излучающих радионуклидов ядерная медицина перейдет на совершенно иной уровень борьбы с онкологическими и другими заболеваниями - молекулярный, который во много раз эффективнее существующих и не ведет к повреждению здоровых тканей, так как воздействует исключительно на пораженную клетку. В настоящее время потребность в актинии-225 в 10 раз превышает его наличие, и этот дефицит из года в год будет увеличиваться. Проект довольно-таки амбициозный, который не только позволит ликвидировать существующий дефицит, но и даст российским производителям контролировать рынок этого продукта.
Наработка изотопов на растворном реакторе
В связи с ситуацией на мировом рынке молибдена-99 в ближайшие годы появится возможность завоевать 20-25% этого рынка, и надо воспользоваться этой возможностью. В качестве альтернативы получения молибдена-99 на реакторе РБМК ФЭИ предлагает воспользоваться идеей по наработке молибдена-99 и других востребованных изотопов на растворном реакторе, проект которого уже более 25 лет прорабатывается в институте. Растворные реакторы, как показывает мировой опыт их эксплуатации, обладают высокой ядерной и радиационной безопасностью.Безопасность обеспечивается в основном за счет пассивных средств - собственной внутренней защитой от любых нарушений нормальной эксплуатации даже без подключения систем безопасности и без вмешательства персонала в управление реактором. Внутренняя защищенность связана с наличием значительного отрицательного эффекта реактивности при уменьшении плотности раствора за счет разогрева (температурный эффект) и при образовании в растворе радиолитического газа (пустотный эффект), что ограничивает рост мощности при возмущениях по реактивности и гасит разгон мощности, выводя ее на безопасный уровень. Для реализации этой технологии предлагается создать производственный комплекс, состоящий из двух или более реакторов (в зависимости от требуемой производительности) и системы радиохимического выделения изотопов. Таким образом можно было бы обеспечить наработку требуемого количества молибдена-99 на низкообогащенном уране (НОУ) и попутно получать наиболее востребованные для ядерной медицины изотопы йод-131, ксенон-133, стронций-89.
Кроме представленных наиболее крупных проектов по развитию изотопного бизнеса, требующих больших инвестиций, имеются и другие, более мелкие с финансовой точки зрения, но не менее важные по социальной значимости. Такие проекты, как расширение номенклатуры закрытых источников ионизирующего излучения для лечения пациентов с заболеваниями органов зрения, разработка технологии и создание производства генераторов рубидия-82 для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и другие. Для большинства из них будут создаваться консорциумы из нескольких предприятий, и только после распределения работ возможно выполнение того или иного проекта.
Радионуклидная терапия
Начальник лаборатории радиофармпрепаратов АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» Дмитрий Степченков
В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов сейчас активно используются РФП на основе изотопов 153 Sm, 89 Sr, 32 P, 33 P, 186 Re, 188 Re, 177 Lu, 90 Y, 131 I. Применяется также и альфа-излучатель 223 Ra. В России сейчас используются только два препарата: на основе 153 Sm и 89 Sr; при этом эффективность терапии составляет 60-80%. Для стинтиграфии скелета применяются в основном простейшие дифосфонаты, меченные технецием-99m, и дифосфонаты, меченные рением-186 и рением-188. Радионуклидная терапия в ревматологии также связана с применением довольно широкого спектра РФП на основе изотопов 90 Y, 32 P, 169 Er, 165 Dy, 153 Sm, 89 Sr, 186 Re, 188 Re, 177 Lu.
Генератор рения-188
Достоинством рения-188 как радионуклида для ядерной медициныявляется наличие как бета-, так и гамма-составляющей излучения, первая определяет терапевтический эффект, а вторая - визуализацию распределения препарата в организме. Рений-188 перспективен с точки зрения применения его соединений в бета-лучевой терапии злокачественных новообразований, метастазов, ревматоидных артритов и др. заболеваний открытыми радионуклидными источниками. Проникновение в ткани β-частиц с энергией около 1 МэВ составляет 5 мм, и поэтому характер дозового распределения аналогичен распределению нуклида в ткани. Период полураспада рения-188 хорошо согласуется с требованием равняться нескольким жизненным циклам клетки.
Генератор рения-188 относится к современным отечественным высокотехнологичным изделиям медицинской техники, элюаты которых содержат радионуклид рения-188 и являются основой получения РФП,коллоидов, микросфер, пептидов, антител, разрабатываемых для лечения онкологических и неонкологических заболеваний (рис. 1 ).Рений обладает способностью к комплексообразованию, что позволяет синтезировать радиофармпрепараты (РФП) для диагностики и терапии злокачественных новообразований, костных метастазов, ревматоидных артритов и других заболеваний. Специалистами ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна разработан и прошел доклинические исследования наноколлоид с 188 Reдля терапии воспалительных заболеваний суставов. Проходят клинические исследования следующие «холодные наборы»: 188 Re- «Фосфорен», «Золерен» - для радионуклидной терапии метастатических поражений костной ткани. По сравнению с другими странами Россия наиболее близка к началу производства подобных препаратов.
Рис. 1. Область применения генератора рения-188
Специалистами АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» первыми в России создан генератор рения-188 ГРЕН-1 (188 W/ 188 Reгенератор), генератор применяется для получения стерильного апирогенного раствора перрената натрия (Na 188 ReO 4). Качество элюата соответствует требованиям Европейской и Российской фармакопей. Выпуск генераторов осуществляется согласно требованиям системы обеспечения качества - стандартам серии ГОСТ ISO-9001-2011.
В настоящее время в ГНЦ РФ - ФЭИ проводится комплекс работ по реконструкции производственных помещений в соответствии с требованиями ГОСТ Р 52 249-2009 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (Good Manufacturing Practice).
Для повышения конкурентоспособности 188 W/ 188 Reгенератора на международном рынке ведущими специалистами АО «ГНЦ РФ - ФЭИ» проводятся научные исследования в обоснование способов повышения объемной активности радионуклида 188 Reв элюате генератора 188 W/ 188 Re, новой конструкции генератора со сниженным транспортным индексом, по оптимизации материала защиты (рис. 3 ). Работы согласуются с государственной политикой, направленной на модернизацию производства и обеспечение населения России современными высокотехнологичными средствами диагностики, лечения различных заболеваний и снижение стоимости этих услуг.
Рис. 3. Генератор рения-188 новой конструкции
С целью увеличения объемной активности раствора перрената натрия выполнены исследования зависимости кривой элюирования от номинала генератора 188 W/ 188 Re. Установлено, что для генераторов активностью от 100 до 500 мКи по рению-188 объем элюента составляет не более 5 мл; для генераторов активностью от 500 до 1000 мКи - не более 10 мл (рис. 4, 5 ).
Рис. 4. Профили элюирования генераторов рения-188 номиналом 200 и 100 мКи
Результатом проведенных работ являются разработка стационарного генератора рения-188 номиналом до 5,0 Ки и обоснование способа фракционного (порционного) элюирования генератора рения-188, защищенного патентом РФ на изобретение № 2481660. «Способ получения генераторного радионуклида рений-188». 2011. Баранов Н.Г., Степченков Д.В., Нерозин Н.А., Сулим Е.В., Минко Ю.В., Семенова А.А. В таблице 2 представлены сравнительные показатели объемной активности элюатов из генераторов рения-188 ГРЕН-1 на начало эксплуатации и в течение 2,5 месяцев при штатном и фракционном режимах элюирования.
Рис. 5. Профили элюирования двух генераторов рения-188 номиналом 1 Ки
На рис. 6 представлена кривая элюирования стационарного исследовательского генератора рения-188, установленная в течение 4 месяцев эксплуатации генератора номиналом 3,7 Ки.
Рис. 6. Профиль элюирования стационарного генератора рения-188 номиналом 3,7 Ки в течение 4 месяцев
Параметры объемной активности элюатов из генераторов рения-188 ГРЕН-1 на начало эксплуатации и в течение 2,5 месяцев при штатном и фракционном режимах элюирования
Таблица 2
|
Номинальная активность генераторов рения-188 ГРЕН-1, мКи/мл |
Режим элюирования |
Объем элюата, мл |
Начальная объемная активность, |
Объемная активность на 30-е сутки, |
Объемная активность на 70-е сутки, |
|
фракционный |
|||||
|
фракционный |
В соответствии с техническими условиями элюирование генераторов проводится с периодичностью 4,0 суток для достижения 99% накопления радионуклида рения-188, что определяется из уравнения накопления дочернего радионуклида рения-188 в генераторной системе вольфрам-188/рений-188 и получения конечного продукта с максимальной объемной активностью. С целью повышения эффективности извлечения радионуклида рения-188 предложено элюирование генератора с интервалом 24 или 48 часов (рис. 7 ).
Рис. 7. Выход радионуклида рения-188 при элюировании генератора вольфрам-188/рений-188
Так, генератор вольфрам-188/рений-188, имеющий номинальную активность 1 Ки вольфрама-188, обеспечивает 750-800 мКи радионуклида рения-188 при достижении равновесия после 4 суток (выход рения-188 более 75%). При последовательном ежедневном элюировании накопление рения-188 достигает 63% (накопление 24 часа, рисунок) и составляет 500 мКи.
«Сухое хранение» колонки генератора 188 W/ 188 Re минимизирует радиолиз.